Simulações de dinâmica molecular de receptores nucleares: estimativas de energia livre ligante-proteína

• Processo: 09/14108-2
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2009
• Vigência (Término): 31 de janeiro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
• Pesquisador responsável: Munir Salomao Skaf
• Beneficiário: Paulo Cesar Telles de Souza
• Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 06/00182-8 - Biofísica estrutural dos receptores nucleares e proteínas relacionadas, AP.TEM
• Assunto(s): Receptores citoplasmáticos e nucleares Simulação de dinâmica molecular Química teórica

Resumo

Receptores Nucleares (NR, para Nuclear Receptor) constituem uma superfamília de proteínas responsáveis pela transcrição de vários genes associados a diversos processos biológicos fundamentais como diferenciação celular, controle de taxas metabólicas, regulação hormonal, reprodução, morfogênese, etc. Grande parte da atividade celular destas proteínas é mediada pela associação a hormônios. Os estudos biofísicos e bioquímicos desta classe de proteínas estão bastante avançados no que concerne à atividade biológica de várias famílias de receptores, à identificação dos hormônios ativadores e ao estudo da estrutura de diferentes domínios estruturais. Os estudos das relações entre estrutura e atividade destas proteínas estão, no entanto, limitados às estruturas cristalográficas dos principais domínios dos receptores mais conhecidos e às propriedades macroscópicas como mutagênese sítio-dirigida ou seletividade em relação a diferentes ligantes. Pouco ainda se conhece sobre os mecanismos moleculares de atividade, seletividade, especificidade e comportamento dinâmico desta classe de proteínas. Neste projeto, pretende-se aplicar técnicas de simulação computacional por Dinâmica Molecular (MD) aos estudos das interações entre NRs e os respectivos ligantes naturais (hormônios) e análogos sintéticos, visando elucidar as razões de seletividade e afinidade, bem como estimativas da energia livre ligante-proteína. O foco da pesquisa incidirá inicialmente sobre o receptores do homônio tireoideano (TR), dando continuidade aos trabalhos já em andamento, podendo estender-se a outros membros desta família de proteínas. Buscamos fornecer informações a nível molecular complementares aos estudos que vêm sendo desenvolvidos pelos grupos do Prof. Dr. Igor Polikarpov (CBME/IFSC-USP/São Carlos) e de Dr. Paul Webb e Dr. John Baxter (The Methodist Hospital Research Institute, Houston, Texas), especialmente no que concerne à dinâmica do sistema ligante-proteína e as flutuações estruturais inerentes. Serão empregadas técnicas de MD do estado-da-arte, aplicados aos seguintes problemas específicos:1.Determinação do DeltaG de ligação do hormônio tireoideano no novo sítio de ligação do LBD do TR;2.Determinação das diferenças de DeltaG de ligação e elucidação das razões de seletividade e afinidade dos seguintes problemas envolvendo ligantes do TR:a) Importância da ponte metilênica do ligante GC-1 e de análogos na afinidade pelo TR;b) Razões para seletividade e afinidade do ligante KB-141;c) Importância do resíduo N331 para beta-seletividade.3. Determinação das energias livres de ligação e elucidação das razões de seletividade e altaafinidade de ligantes dos ERs e dos PPARs.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

AMATO, ANGELICA A.; RAJAGOPALAN, SENAPATHY; LIN, JEAN Z.; CARVALHO, BRUNO M.; FIGUEIRA, ANA C. M.; LU, JENNY; AYERS, STEPHEN D.; MOTTIN, MELINA; SILVEIRA, RODRIGO L.; SOUZA, PAULO C. T.; MOURAO, ROSA H. V.; SAAD, MARIO J. A.; TOGASHI, MARIE; SIMEONI, LUIZ A.; ABDALLA, DULCINEIA S. P.; SKAF, MUNIR S.; POLIKPARPOV, IGOR; LIMA, MARIA C. A.; GALDINO, SUELY L.; BRENNAN, RICHARD G.; BAXTER, JOHN D.; PITTA, IVAN R.; WEBB, PAUL; PHILLIPS, KEVIN J.; NEVES, FRANCISCO A. R. GQ-16, a Novel Peroxisome Proliferator-activated Receptor gamma (PPAR gamma) Ligand, Promotes Insulin Sensitization without Weight Gain. Journal of Biological Chemistry, v. 287, n. 33, p. 28169-28179, AUG 10 2012. Citações Web of Science: 53.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SOUZA, Paulo Cesar Telles de. Modelagem molecular de receptores nucleares : estrutura, dinâmica e interação com ligantes. 2013. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química.