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Mecanismos celulares envolvidos na disfunção endotelial e os efeitos do doador de Óxido Nítrico AuNPs-{Ru-4PySH}n em vasos de ratos hipertensos renais

Processo: 09/14219-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2010
Vigência (Término): 31 de agosto de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Lusiane Maria Bendhack
Beneficiário:Bruno Rodrigues Silva
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Disfunção endotelial   Espécies de oxigênio reativas   Óxido nítrico   Hipertensão renovascular   Vasodilatação

Resumo

Atualmente o NO constitui um dos mais importantes mediadores de processos de relaxamento muscular proporcionando conseqüente vasodilatação. A biossíntese do NO é catalisada pela enzima NO-sintase (NOS). A NOS endotelial é uma oxigenase localizada preferencialmente nas cavéolas. A caveolina é a principal proteína estrutural na cavéola e interage com a NOS endotelial (eNOS) promovendo a inibição da enzima em um processo reversível modulado pelo complexo Ca+2-Calmodulina, que consequentemente estimula a síntese de NO. Normalmente nos vasos, o NO produzido pela eNOS se difunde do endotélio para o músculo liso vascular (MLV) promovendo relaxamento. No entanto o NO reage rapidamente com outros radicais, como o ânion superóxido (O2-). Dessa forma, um desequilíbrio evidenciado pela redução na produção de NO ou aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) pode condicionar o desenvolvimento do que atualmente é caracterizado como disfunção endotelial. Sob condições de estresse oxidativo o prejuízo no relaxamento dependente do endotélio aparentemente correlaciona-se entre outros fatores ao prejuízo funcional de proteínas G endoteliais, somado ao aumento na responsividade do MLV a agentes contráteis. A maior fonte de EROS em células vasculares é a (NAD(P)H) oxidase, que apresenta homólogos expressos em muitos tecidos e mediam diversas funções biológicas. Uma importante questão a ser respondida é se a geração de EROS por diferentes isoformas de NAD(P)H oxidases em diferentes tipos celulares pode ser utilizado como alvo para o avanço terapêutico. Observações em nosso laboratório apontam que ratos hipertensos (2R-1C) apresentam um reduzido número de cavéolas na membrana plasmática de células do MLV quando comparados aos ratos controle normotenso (2R). Estudos em nosso laboratório com ratos 2R-1C revelam que esses apresentam a contratilidade de anéis aórticos potencializada para fenilefrina, cuja resposta contrátil é restabelecida após pré-incubação com Tiron (agente antioxidante). Demais estudos descrito na literatura científica apontam evidencias de uma inter-relação existente entre produção de EROS, a quantidade de cavéolas existentes na membrana plasmática e a capacidade funcional de ativação de receptores acoplados a proteína G dependente de sua localização na membrana plasmática. Não obstante, recentemente foi sintetizado e farmacologicamente caracterizado em nosso laboratório um novo doador de NO, o nanocomposto Ru-4-Mercapto-NO-GOLD (AuNPs-{Ru-4PySH}n), que apresenta uma liberação de NO mais lenta porém constante, cuja marcante característica é a considerável resistência desse composto às EROS, sendo atribuído a ele uma ação antioxidante intrínseca. Associado a liberação de NO, o composto apresenta considerável ação colinérgica que estimula a produção endógena de NO via interação com receptores muscarínicos presentes na membrana plasmática de células vasculares endoteliais. Considerando as propriedades do complexo AuNPs-{Ru-4PySH}n como droga colinérgica e antioxidante, a proposta do presente trabalho é utilizar tal composto para avaliar os fatores potencialmente relacionados a disfunção endotelial em ratos 2R-1C caracterizando os mecanismos de relaxamento vascular aórtico induzido por tal composto "in vitro" e avaliar suas perspecitvas terapêuticas "in vivo" como potencial droga antihipertensiva e vasodilatadora coronariana. A hipótese do presente trabalho é que no modelo de hipertensão renovascular 2R-1C, as EROS modulem a integridade caveolar nas células do MLV e endoteliais, aumentando a exposição e possível ativação de maior número de receptores contráteis acoplados a proteína G na membrana plasmática do MLV, e no entanto reduzindo exposição de receptores endoteliais de agentes colinérgicos por internalização caveolar com aumento da inibição da eNOS pela caveolina reduzindo a produção de NO endotelial, que somada a sua degradação por O2- reduz sua biotividade, caracterizando a disfunção endotelial.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVA, BRUNO R.; PERNOMIAN, LAENA; GRANDO, MARCELLA D.; BENDHACK, LUSIANE M. Phenylephrine activates eNOS Ser(1177) phosphorylation and nitric oxide signaling in renal hypertensive rat aorta. European Journal of Pharmacology, v. 738, p. 192-199, SEP 5 2014. Citações Web of Science: 9.

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