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Análise dos fatores genéticos envolvidos no desenvolvimento da síndrome metabólica durante a terapia com glicocorticóide em pacientes portadores da deficiência da 21-hidroxilase

Processo: 09/54394-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2010
Vigência (Término): 31 de outubro de 2010
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Tania Aparecida Sartori Sanchez Bachega
Beneficiário:Ricardo Paranhos Pires de Moreira
Instituição-sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Síndrome metabólica   Obesidade   Glucocorticoides   Esteroide 21-hidroxilase   Frequência do gene

Resumo

A deficiência da 21-hidroxilase (21OHD) é um frequente erro herdado do metabolismo que resulta no comprometimento da síntese do cortisol e/ou aldosterona e no aumento da produção de andrógenos. A doença é caracterizada por uma diversidade fenotípica, variando desde virilização pré-natal da genitália externa de fetos femininos e pós-natal em ambos os sexos, com ou sem perda de sal, até quadros assintomáticos. Em seu tratamento é necessária reposição com glicocorticóide para se evitar a insuficiência adrenocortical e os sinais de virilização. Um fino ajuste na dose diária da medicação é necessário para obter bom controle hormonal, bem como evitar sub ou super tratamento, com o objetivo de preservar o potencial de estatura final e fertilidade. Entretanto, tem sido observado o desenvolvimento de obesidade e/ou síndrome metabólica durante a terapia destes pacientes; porém, a prevalência destas complicações ainda não é conhecida, bem como se estão associadas com a dose utilizada de glicocorticóide ou se existem fatores genéticos predisponentes. Uma vez que os glicocorticóides apresentam importante função na regulação da distribuição da gordura corporal e no desenvolvimento da síndrome metabólica, nossos objetivos são: 1) determinar a incidência de obesidade e de síndrome metabólica em pacientes com a forma clássica da deficiência da 21-hidroxilase em tratamento com glicocorticóide e correlacionar com a dose cumulativa total; 2) avaliar se existem fatores genéticos predisponentes através da determinação da distribuição alélica de genes envolvidos na ação e/ou metabolismo dos glicocorticóides (NR3C1, 11(3HSD1, CYP3A4, CYP3A7) em pacientes com a deficiência da 21-hidroxilase, com a síndrome metabólica e em indivíduos controles; 3) avaliar se o citocromo P4503A7, o qual se correlacionou com a menor dose de glicocorticóide durante a terapia com glicocorticóide, apresenta atividade de 21-hidroxilação extra-adrenal in vitro. Casuística: 100 pacientes 1 com a deficiência da 21 hidroxilase, 50 pacientes com síndrome metabólica e 50 controles. Metodologia: Serão analisados dados antropométricos e laboratoriais dos prontuários dos 3 grupos de indivíduos. Dos pacientes com a deficiência da 21-hidroxilase, também será analisada a dose total cumulativa utilizada de glicocorticóide. DNA genômico dos indivíduos serão extraídos de leucócitos periféricos, os genes acima citados serão amplificados por PCR, os produtos submetidos à reação de sequenciamento automático direto com o kit ABI Prism Big Dye Terminator Cycle Sequencing Ready Reaction (Applied Biosystems, Perkin-Elmer Corporation, Inc., Foster City, EUA) e à eletroforese capilar em sequenciador automático, ou também à digestão enzimática. A capacidade de 21-hidroxilação da enzima P4503A7 será avaliada através de sua expressão in vitro em E. coli, subseqüentes ensaios enzimáticos com 17OH-progesterona triciada e análise em cromatografia de camada fina. (AU)

Publicações científicas (7)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ROSA MACIEL, GUSTAVO A.; MOREIRA, RICARDO P. P.; BUGANO, DIOGO D. G.; HAYASHIDA, SYLVIA A. Y.; MARCONDES, JOSE A. M.; GOMES, LARISSA G.; MENDONCA, BERENICE B.; BACHEGA, TANIA A. S. S.; BARACAT, EDMUND C. Association of glucocorticoid receptor polymorphisms with clinical and metabolic profiles in polycystic ovary syndrome. Clinics, v. 69, n. 3, p. 179-184, Mar. 2014. Citações Web of Science: 3.
MOREIRA, RICARDO P. P.; GOMES, LARISSA G.; MADUREIRA, GUIOMAR; MENDONCA, BERENICE B.; BACHEGA, TANIA A. S. S. Influence of the A3669G Glucocorticoid Receptor Gene Polymorphism on the Metabolic Profile of Pediatric Patients with Congenital Adrenal Hyperplasia. INTERNATIONAL JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, 2014. Citações Web of Science: 5.
MOREIRA, RICARDO P. P.; BACHEGA, TANIA A. S. S.; MACHADO, MARCIO C.; MENDONCA, BERENICE B.; BRONSTEIN, MARCELLO D.; VILLARES FRAGOSO, MARIA CANDIDA B. Modulatory effect of BclI GR gene polymorphisms on the obesity phenotype in Brazilian patients with Cushing's disease. Clinics, v. 68, n. 5, p. 579-585, Maio 2013. Citações Web of Science: 3.
MOREIRA, RICARDO P. P.; VILLARES, SANDRA M.; MADUREIRA, GUIOMAR; MENDONCA, BERENICE B.; BACHEGA, TANIA A. S. S. Obesity and Familial Predisposition Are Significant Determining Factors of an Adverse Metabolic Profile in Young Patients with Congenital Adrenal Hyperplasia. Hormone Research in Paediatrics, v. 80, n. 2, p. 111-118, 2013. Citações Web of Science: 10.
MOREIRA, RICARDO P. P.; GOMES, LARISSA G.; MENDONCA, BERENICE B.; BACHEGA, TANIA A. S. S. Impact of Glucocorticoid Receptor Gene Polymorphisms on the Metabolic Profile of Adult Patients with the Classical Form of 21-Hydroxylase Deficiency. PLoS One, v. 7, n. 9 SEP 18 2012. Citações Web of Science: 9.
MOREIRA, RICARDO P. P.; JORGE, ALEXANDER A. L.; GOMES, LARISSA G.; KAUPERT, LAURA C.; MASSUD FILHO, JOAO; MENDONCA, BERENICE B.; BACHEGA, TANIA A. S. S. Pharmacogenetics of glucocorticoid replacement could optimize the treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clinics, v. 66, n. 8, p. 1361-1365, 2011. Citações Web of Science: 5.
MOREIRA, RICARDO P. P.; JORGE, ALEXANDER A. L.; MENDONCA, BERENICE B.; BACHEGA, TANIA A. S. S. Frequency of genetic polymorphisms of PXR gene in the Brazilian population. Clinics, v. 66, n. 6, p. 1041-1044, 2011. Citações Web of Science: 6.

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