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Glicoxidação intracelular e estresse do retículo endoplasmático: efeito potenciais sobre os transportadores ABCA-1 e sobre o fluxo de lípides em macrófagos

Processo: 10/50108-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de maio de 2010
Vigência (Término): 31 de agosto de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marisa Passarelli
Beneficiário:Gabriela Castilho
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Aterosclerose   Diabetes mellitus   Estresse do retículo endoplasmático   Macrófagos   Lipídeos   Albuminas

Resumo

No Diabete Melito (DM), a formação de produtos avançados de glicação (AGE) prejudica o transporte de colesterol dos macrófagos arteriais ao fígado, contribuindo para a Aterosclerose. A albumina-AGE reduz a remoção de colesterol celular pelas HDL e apo A-l, por diminuir a expressão dos receptores de HDL, ABCA-1. Este evento não decorre de prejuízo na transcrição do gene do ABCA-1, tampouco de alterações na taxa de tradução inicial da proteína ou mRNA. Neste contexto, é possível que vias de degradação pós-traducionais possam contribuir para a redução do ABCA-1 em condições glicoxidativas. O objetivo do presente estudo é avaliar, em macrófagos, o efeito da albumina-AGE, modificada in vitro, e da albumina obtida do soro de pacientes diabéticos (alb-DM) com controle glicêmico inadequado, sobre o estresse Retículo Endoplasmático (RE) e vias da resposta a proteínas não enoveladas (UPR), bem como sobre a expressão da Proteína Dissulfeto Isomerase (PDI) e ubiquitina. A incubação de macrófagos de peritônio de camundongo com alb-AGE, ao longo do tempo, promoveu aumento na expressão das chaperonas Grp78 e Grp94, em comparação à alb-C. Outras proteínas da UPR também mostraram-se elevadas, ao longo do tempo, em condições glicoxidativas, como a elf2α o ATF6 e a CHOP. A expressão da ubiquitina foi aumentada com a exposição dos macrófagos à alb-AGE ou alb-DM, indicando ativação do sistema proteasomal. No entanto, a inibição do proteasoma com MG132 e a inibição de proteases de superfície (calpaína) não recuperaram a expressão do ABCA-1 em macrófagos tratados com alb-AGE. Em contrapartida, a inibição farmacológica do estresse do RE preveniu a redução do conteúdo de ABCA-1 em macrófagos glicoxidados. Nas incubações com alb-DM não foram observadas alterações na expressão da Grp78; no entanto, observou-se aumento na expressão da PDI, proteína envolvida na interface entre desbalanço redóx celular e estresse do RE. Este efeito não foi evidenciado na presença da alb-AGE. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PINTO, PAULA RAMOS; FERRARETTO MOURA ROCCO, DEBORA DIAS; OKUDA, LIGIA SHIMABUKURO; MACHADO-LIMA, ADRIANA; CASTILHO, GABRIELA; DA SILVA, KAROLLINE SANTANA; GOMES, DIEGO JUVENAL; PINTO, RAPHAEL DE SOUZA; IBORRA, RODRIGO TALLADA; FERREIRA, GUILHERME DA SILVA; NAKANDAKARE, EDNA REGINA; MACHADO, UBIRATAN FABRES; CARDILLO CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA. Aerobic exercise training enhances the in vivo cholesterol trafficking from macrophages to the liver independently of changes in the expression of genes involved in lipid flux in macrophages and aorta. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, v. 14, SEP 16 2015. Citações Web of Science: 11.
MACHADO, JULIANA T.; IBORRA, RODRIGO T.; FUSCO, FERNANDA B.; CASTILHO, GABRIELA; PINTO, RAPHAEL S.; MACHADO-LIMA, ADRIANA; NAKANDAKARE, EDNA R.; SEGURO, ANTONIO C.; SHIMIZU, MARIA H.; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA. N-acetylcysteine prevents endoplasmic reticulum stress elicited in macrophages by serum albumin drawn from chronic kidney disease rats and selectively affects lipid transporters, ABCA-1 and ABCG-1. ATHEROSCLEROSIS, v. 237, n. 1, p. 343-352, NOV 2014. Citações Web of Science: 11.
OKUDA, LIGIA S.; CASTILHO, GABRIELA; ROCCO, DEBORA D. F. M.; NAKANDAKARE, EDNA R.; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA. Advanced glycated albumin impairs HDL anti-inflammatory activity and primes macrophages for inflammatory response that reduces reverse cholesterol transport. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1821, n. 12, p. 1485-1492, DEC 2012. Citações Web of Science: 18.
CASTILHO, GABRIELA; OKUDA, LIGIA S.; PINTO, RAPHAEL S.; IBORRA, RODGIRO T.; NAKANDAKARE, EDNA R.; SANTOS, CELIO X.; LAURINDO, FRANCISCO R.; PASSARELLI, MARISA. ER stress is associated with reduced ABCA-1 protein levels in macrophages treated with advanced glycated albumin - Reversal by a chemical chaperone. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 44, n. 7, p. 1078-1086, JUL 2012. Citações Web of Science: 18.
IBORRA, RODRIGO T.; MACHADO-LIMA, ADRIANA; CASTILHO, GABRIELA; NUNES, VALERIA S.; ABDALLA, DULCINEIA S. P.; NAKANDAKARE, EDNA R.; PASSARELLI, MARISA. Advanced Glycation in macrophages induces intracellular accumulation of 7-ketocholesterol and total sterols by decreasing the expression of ABCA-1 and ABCG-1. LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, v. 10, SEP 29 2011. Citações Web of Science: 15.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

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