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Potencial terapêutico da administração de inibidor de DPP-4 e de células mesenquimais estromais no diabetes mellitus tipo 1 experimental induzido por estreptozotocina

Processo: 10/02074-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2010
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Júlio César Voltarelli
Beneficiário:Mariana Rodrigues Davanso
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:98/14247-6 - Center for Research on Cell-Based Therapy, AP.CEPID
Assunto(s):Diabetes mellitus tipo 1   Células-tronco mesenquimais   Terapia baseada em transplante de células e tecidos   Estreptozotocina

Resumo

O diabetes mellitus do tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição seletiva de células ² pancreáticas produtoras de insulina. Existem diversas formas de tratamento do DM1, tais como administração de insulina, imunossupressores, transplantes de pâncreas ou ilhotas pancreáticas, porém todos se mostram ineficientes em algum aspecto. Esse cenário estimula novas pesquisas acerca de alternativas terapêuticas para o tratamento do DM1, tais como a diferenciação in vitro de células-tronco humanas em células ² pancreáticas para transplante e tratamento do DM1 com células-tronco adultas. Nesse contexto, as células estromais mesenquimais (MSCs) representam uma fonte de células-tronco adultas ideal para terapia celular em virtude de seu fácil isolamento, expansão in vitro e capacidade imunossupressora, imunomoduladora e regenerativa. Trabalhos recentes demonstraram um efeito terapêutico satisfatório após infusões de MSCs em modelos animais de DM1, embora os mecanismos de ação das MSCs ainda não sejam completamente esclarecidos. Recentemente, uma nova classe de medicamentos, os inibidores da enzima dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), demonstrou eficiência terapêutica e segurança no tratamento de pacientes com diabetes mellitus do tipo 2 por via oral. Além disso, o uso de inibidores de DPP-4 em modelos experimentais de DM1 tem demonstrado proteção das células pancreáticas contra apoptose, estimulação de neogênese de ilhotas pancreáticas e melhora do controle homeostático da glicose. Nossa hipótese é que o uso concomitante de inibidores de DPP-4 e infusões de MSCs no tratamento do DM1 experimental tenha um efeito terapêutico sinérgico na evolução clínica do DM1, se comparado ao uso individual de inibidores de DPP-4 ou de MSCs. O inibidor de DPP-4 seria responsável pelo restabelecimento do equilíbrio metabólico no microambiente pancreático, enquanto as MSCs atuariam na restauração da autotolerância através da supressão das células T autorreativas e possivelmente pela indução de células T reguladoras, bem como promover a regeneração de células beta. Esse presente projeto tem como objetivo avaliar se a administração de inibidor de DPP-4 pode potencializar o efeito das células estromais mesenquimais multipotentes (MSCs) no tratamento de DM1 experimental quimicamente induzido em camundongos C57BL/6 pela administração de estreptozotocina. Avaliaremos grupos de animais tratados somente com inibidor de DPP-4, tratados somente com MSCs e grupos de animais tratados com inibidor de DPP-4 e infusão das células. Neste trabalho estudaremos a resposta terapêutica clínica bem como os mecanismos imunológicos e regenerativos envolvidos na resposta terapêutica do DM1 à administração de inibidor de DPP-4 e MSCs na fase inicial da doença. Os resultados obtidos neste projeto contribuirão para avaliação da eficácia terapêutica da administração de inibidor de DPP-4 e MSCs no tratamento do diabetes experimental, bem como os mecanismos imunológicos e regenerativos envolvidos. Se demonstrada uma boa eficácia terapêutica, sem a ocorrência de efeitos tóxicos relevantes, o uso de inibidores de DPP-4 visando potencializar a terapia regenerativa e imunomoduladora com MSCs pode se tornar uma alternativa terapêutica para o tratamento do DM1 em humanos, que constitui uma doença associada à baixa qualidade de vida em longo prazo e necessidade de tratamento crônico de alto custo.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DAVANSO, MARIANA RODRIGUES; CALIARI-OLIVEIRA, CAROLINA; BARRA COURI, CARLOS EDUARDO; COVAS, DIMAS TADEU; DE OLIVEIRA LEAL, ANGELA MERICE; VOLTARELLI, JULIO CESAR; RIBEIRO MALMEGRIM, KELEN CRISTINA; UEDA YAOCHITE, JULIANA NAVARRO. DPP-4 Inhibition Leads to Decreased Pancreatic Inflammatory Profile and Increased Frequency of Regulatory T Cells in Experimental Type 1 Diabetes. Inflammation, v. 42, n. 2, p. 449-462, . (08/57877-3, 10/02074-3)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
DAVANSO, Mariana Rodrigues. Análise imunoendocrinológica da administração de inibidor de DPP-4 no diabetes mellitus tipo 1 experimental. 2012. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.

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