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Efeito da imunização passiva com nanopartículas derivatizadas com fragmentos variáveis de cadeia simples anti-LDL eletronegativa no desenvolvimento da aterosclerose em camundongos knockout para o gene do receptor de LDL

Processo: 10/02918-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2010
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Dulcineia Saes Parra Abdalla
Beneficiário:Marcela Frota Cavalcante
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Colesterol   Nanopartículas   Aterosclerose   Bioquímica

Resumo

As doenças coronárias estão entre as maiores causas de morbidade e mortalidade no mundo e a aterosclerose encontra-se no topo dessas doenças, sendo responsável por mais vítimas fatais do que todos os tipos de câncer combinados. A aterosclerose é uma doença crônico-inflamatória multifatorial com o envolvimento do sistema imunológico, tendo atuação da imunidade inata e adaptativa e sendo o resultado da interação de diferentes elementos celulares como linfócitos, macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas. A LDL eletronegativa, uma fração modificada da LDL nativa, desempenha um papel-chave na aterosclerose, uma vez que as modificações sofridas pela molécula são capazes de induzir o acúmulo de ésteres de colesterol em macrófagos e a subsequente formação de células espumosas. Uma vez confirmado o envolvimento do sistema imunológico no processo aterogênico, faz-se necessário manipular a sua ação, através do emprego de alternativas, como: a utilização de drogas imunossupressoras ou realização de uma imunização, seja ela passiva ou ativa. Anticorpos recombinantes têm sido gerados nas últimas décadas, através de técnicas de engenharia genética de anticorpos. Atualmente, além da utilização de anticorpos monoclonais (proteínas produzidas a partir de camundongos ou ratos e utilizadas em humanos), de uso limitado por sua significativa imunotoxicidade, também têm sido gerados anticorpos humanizados, como o F(ab')2 e fragmentos de anticorpos ativos, como o scFv, que podem ser gerados em bactérias como Escherichia coli e leveduras como a Pichia pastoris. O scFv representa a menor unidade funcional do anticorpo e acredita-se que possa ser utilizado como novas alternativas de tratamento contra o desenvolvimento da aterosclerose ou ainda como um fator preventivo para o surgimento da lesão. No intuito de aumentar a eficiência da ação do scFv no organismo, nanopartículas têm sido desenvolvidas e conjugadas a esses fragmentos, pois existe grande probabilidade deste sistema ter baixa imunogenicidade, adequada meia-vida na circulação, controle para o reconhecimento molecular do antígeno e remoção dos imunocomplexos pelo sistema imunológico. Diante do papel da LDL(-) na aterosclerose, este projeto objetiva avaliar o efeito do tratamento por fragmentos scFv anti-LDL(-) e fragmentos scFv anti-LDL(-) conjugados a nanopartículas, previamente sintetizados, na imunização passiva de camundongos knockout para receptor de LDL(-/-), em relação ao desenvolvimento e progressão da aterosclerose.