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Papel funcional da dissulfeto isomerase proteica no processamento da fibrilina-1 e homeostase redox na Síndrome de Marfan

Processo: 10/50978-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2010
Vigência (Término): 31 de julho de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Thayna Meirelles Santos
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):12/23490-0 - Papel funcional da isoforma 4 da NADPH oxidase (NOX4) na Síndrome de Marfan, BE.EP.DR
Assunto(s):NADPH oxidase   Fibrilina-1   Síndrome de Marfan

Resumo

As manifestações cardiovasculares em especial o desenvolvimento de aneurismas aórticos, são a principal causa de morbimortalidade associadas à Síndrome de Marfan (SM), que se associa a vários tipos de mutação na fibrilina-1, proteína da matriz extracelular. Entretanto, as bases celulares e moleculares das conseqüências da mutação da fibrilina-1 no fenótipo vascular e patogênese dos aneurismas permanecem pouco conhecidas. Dados preliminares mostraram interação entre fibrilina-1 e a chaperona redox dissulfeto isomerase protéica (PDI), que sabemos regular a atividade da NADPH oxidase vascular. Nossa hipótese é que PDI pode mediar uma fisiopatologia redox das alterações vasculares na SM. O objetivo do projeto é investigar, em modelo celular, o papel funcional da PDI no processamento da fibrilina-1 normal e mutada, avaliando os efeitos na homeostase redox, bem como nos marcadores fenotípicos associados à fisiopatologia da SM. Objetivos específicos: 1) Examinar em fibroblastos embrionários de camundongos SM a associação entre PDI e fibrilina-1, investigando possíveis agregados envolvendo estas proteínas; 2) Investigar, em MEFs wild-type (WT) e SM, efeitos da incubação com TGF-5 ou angiotensina II em variáveis descritivas de homeostase redox, resposta a proteínas mal-enoveladas e composição da matriz extracelular; 3) Avaliar, em MEFs WT e SM, os efeitos da perda de função da PDI ou NADPH oxidase (isoforma Nox4) no processamento da fibrilina-1 e colágeno e em variáveis descritivas de homeostase redox e resposta a proteínas mal-enoveladas. Estes dados poderão indicar novos mecanismos relevantes para compreensão da patologia vascular da SM e implicações funcionais da associação entre PDI e NAPDH oxidase (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MEIRELLES, THAYNA; ARAUJO, THAIS L. S.; NOLASCO, PATRICIA; MORETTI, ANA I. S.; GUIDO, MARIA C.; DEBBAS, VICTOR; PEREIRA, LYGIA V.; LAURINDO, FRANCISCO R. Fibrillin-1 mg Delta(lPn) Marfan syndrome mutation associates with preserved proteostasis and bypass of a protein disulfide isomerase-dependent quality checkpoint. INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY & CELL BIOLOGY, v. 71, p. 81-91, FEB 2016. Citações Web of Science: 5.

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