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Simulação por dinâmica molecular de sistemas envolvendo o receptor ativador da proliferação de peroxissomo

Processo: 10/08585-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2010
Vigência (Término): 31 de maio de 2014
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
Pesquisador responsável:Munir Salomao Skaf
Beneficiário:Clarisse Gravina Ricci
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:06/00182-8 - Biofísica estrutural dos receptores nucleares e proteínas relacionadas, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):12/15513-0 - Estudo da interação entre receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPARs) e seus ligantes através de métodos de docking molecular, BE.EP.DR
Assunto(s):Química teórica   Receptores ativados por proliferador de peroxissomo   Receptores citoplasmáticos e nucleares   Proteínas de transporte   Simulação de dinâmica molecular   Cristalografia de proteínas

Resumo

Receptores Nucleares (NR, para Nuclear Receptor) constituem uma superfamília de proteínas responsáveis pela transcrição de vários genes associados a diversos processos biológicos fundamentais como diferenciação celular, controle de taxas metabólicas, regulação hormonal, reprodução, morfogênese, etc. Grande parte da atividade celular destas proteínas é mediada pela associação a hormônios. Os estudos biofísicos e bioquímicos desta classe de proteínas estão bastante avançados no que concerne à atividade biológica de várias famílias de receptores, à identificação dos hormônios ativadores e ao estudo da estrutura de diferentes domínios estruturais. Os estudos das relações entre estrutura e atividade destas proteínas estão, no entanto, limitados às estruturas cristalográficas dos principais domínios dos receptores mais conhecidos e às propriedades macroscópicas como mutagênese sítio-dirigida ou seletividade em relação a diferentes ligantes. Pouco ainda se conhece sobre os mecanismos moleculares de atividade, seletividade, especificidade e comportamento dinâmico desta classe de proteínas. Neste projeto, pretende-se aplicar técnicas de simulação computacional por Dinâmica Molecular (MD) aos estudos das interações entre NRs e os respectivos ligantes naturais (hormônios) e análogos sintéticos, visando elucidar as razões de seletividade e afinidade, bem como estimativas da energia livre ligante-proteína. O foco da pesquisa incidirá inicialmente sobre o receptores ativadores da proliferação de peroxissomos (PPAR), dando continuidade aos trabalhos já em andamento, podendo estender-se a outros membros desta família de proteínas. Buscamos fornecer informações a nível molecular complementares aos estudos que vêm sendo desenvolvidos pelos grupos do Prof. Dr. Igor Polikarpov (CBME/IFSC-USP/São Carlos) e de Dr. Paul Webb e Dr. John Baxter (The Methodist Hospital Research Institute, Houston, Texas), especialmente no que concerne à dinâmica do sistema ligante-proteína e as flutuações estruturais inerentes. Serão empregadas técnicas de MD do estado-da-arte, aplicados aos seguintes problemas específicos: 1. Elucidaçao dos modos de ligaçao de distintos ligantes no LBD do PPARg e como isso afeta a dinâmica do LDB, especialmente a helice 12, em conexao com os comportamentos agonista, antagonista ou parcialmente agonista de ligantes selecionados; 2. Estudo dos mecanismos de escape de ligantes selecionados; 3. Estudo das correlacoes dinamicas cruzadas e dinamica essencial/PCA do LBD de PPAR e do heterodimero intacto PPAR/RXR, cuja estrutura foi apenas recentemente publicada, após mais de 15 anos de intensa busca por diversos grupos de pesquisa nesta área. (AU)

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
RICCI, Clarisse Gravina. Simulação por dinâmica molecular de sistemas envolvendo o receptor ativador da proliferação de peroxissomo. 2014. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química.

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