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Aspectos celulares e moleculares da inflamação pulmonar decorrente da sepse em ratos diabéticos e não diabéticos

Processo: 10/09388-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de agosto de 2010
Vigência (Término): 31 de julho de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Sônia Jancar
Beneficiário:Luciano Filgueiras Ribeiro Junior
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:06/03982-5 - Aspectos moleculares envolvidos na atividade microbicida e inflamatória de leucócitos no pulmão, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):12/13623-3 - Participação do LTB4 e miRNAs na regulação da expressão de MyD88 e ativação de NFkB em macrófagos alveolares de ratos diabéticos, BE.EP.DD
Assunto(s):Fibrose   Insulina   Diabetes mellitus   Sepse

Resumo

O diabetes mellitus (DM) provoca anormalidades no curso da inflamação e disfunções no sistema imune que diminuem a resistência a infecções. A sepse, definida como uma síndrome clínica resultante da resposta inflamatória sistêmica do hospedeiro à infecção, tem incidência maior em pacientes com DM. Cerca de 40% dos indivíduos que desenvolvem sepse também desenvolvem inflamação pulmonar aguda (ALI). O nosso projeto tem por objetivo caracterizar a inflamação pulmonar decorrente da sepse em ratos diabéticos e não diabéticos, na fase aguda e tardia, os mecanismos celulares e moleculares envolvidos e o papel da insulina. Durante o mestrado demonstramos que, 6 horas após a indução de sepse por ligadura do ceco (CLP), o pulmão dos animais não diabéticos apresenta edema, infiltrado de células mononucleares no parênquima e no lavado broncoalveolar (BAL) e aumento de células alongadas com características de miofibroblastos (expressando ±-SMA) e de células expressando TGF-². Em comparação, em ratos diabéticos todos estes parâmetros estão diminuídos. Resultados preliminares indicaram que além dos níveis aumentados de TGF-² em células do parênquima pulmonar também ocorre aumento de IL-10 no BAL. Comparativamente, nos animais diabéticos a expressão de TGFb está diminuída, ao mesmo tempo em que os níveis de TNF-± estão aumentados. Estes resultados mostram que já na fase inicial, a ALI decorrente de sepse é menos intensa nos animais diabéticos e sugerem que macrófagos pulmonares de diabéticos desenvolveriam um perfil ativador (M1) por ativação decorrente da sepse. Nós propomos então a comparar ratos diabéticos com não diabéticos submetidos a sepse quanto a : a) fenótipo dos macrófagos alveolares sendo o M1 será definido pela produção de citocinas TNF-±, MCP-1 e IL-6/IL-12 e receptores de quimiocinas CXCL-10 e CCL5) e o M2 pelas citocinas TGF-² e IL-10, enzima: arginase e receptores para quimiocinas CXCL-10 e CCL5); b) perfil de citocinas (TNF-±, MCP-1, TGF-², IL-12, IL-10, IFN-³) e mediadores lipídicos (PGE2 e LTB4) liberados no BAL na fase inicial e em fase mais tardia; c) níveis deposição de colágeno tipo I e III e fibronectina em fase inicial e mais tardia da ALI; d) vias de sinalização intracelular ativadas no pulmão. O efeito do tratamento de ratos diabéticos e não diabéticos com insulina, em dose insuficiente para normalizar a glicemia, será estudado nos eventos inflamatórios da fase inicial e mais tardia da ALI assim como na determinação do fenótipo dos macrófagos e nas vias sinalização ativadas. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Un estudio puede ayudar a prevenir y tratar la sepsis en diabéticos 
Estudo pode ajudar a prevenir e tratar sepse em diabéticos 

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
JUNIOR, Luciano Filgueiras Ribeiro. O eixo LTB4/MYD88 na inflamação estéril e na sepse em modelos experimentais de diabetes.. 2014. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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