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Papel dos receptores PPAR-alfa e -gama na modulação da resposta inflamatória durante a infecção por Toxoplasma gondii

Processo: 10/15518-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2010
Vigência (Término): 31 de outubro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Cristina Ribeiro de Barros Cardoso
Beneficiário:Giuliano Bonfá
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Imunoparasitologia   Regulação   Toxoplasma gondii

Resumo

O Toxoplasma gondii é um protozoário intracelular obrigatório que, quando adquirido por via oral, pode levar ao desenvolvimento de sérias lesões intestinais em animais suscetíveis, como C57BL/6, enquanto em animais resistentes (BALB/c), tais lesões não ocorrem, supostamente devido ao desenvolvimento e manutenção de células T reguladoras (Treg) e Th2, que modulam o excesso de inflamação. Os danos observados nos animais suscetíveis são similares àqueles das doenças inflamatórias intestinais (IBD) e são causados por uma resposta do tipo Th1 exacerbada, com produção de IFN-gama e TNF-alfa. Dessa forma, uma adequada imunorregulação é essencial para prevenir os danos teciduais. A geração de células Treg é aumentada por meio da ativação de receptores nucleares PPAR e a ausência deste receptor pode levar a diminuição de Treg e elevar a severidade de IBD experimental. Receptores PPAR são fatores de transcrição nucleares e sua ativação pode inibir a produção de IFN-gama e TNF-alfa por células TCD4+ e de IL-1-beta, IL-6 e iNOS, modulando a função de células dendríticas para induzir o desenvolvimento de células TCD4+ anérgicas. Há poucos relatos sobre o papel de PPAR na geração e função de células Treg e ainda é desconhecido o envolvimento de PPAR durante a infecção por T. gondii. Assim, é de extrema importância o entendimento do papel de PPAR nos mecanismos de defesa do hospedeiro e no desenvolvimento de células Tregs em infecções por este parasito. Neste projeto avaliaremos a expressão de PPAR-alfa e -gama durante a infecção oral por T. gondii, bem como a participação destes receptores na geração e função de células Treg mediante ativação ou inibição destes receptores. Para isso utilizaremos modelos de infecção em camundongos BALB/c e C57BL/6, correlacionando os resultados de expressão com suscetibilidade/resistência ao parasito. O entendimento do papel de PPAR na resposta imuno-inflamatória durante a infecção por T. gondii, na geração e função de células T reguladoras e na dicotomia resistência/suscetibilidade, fornecerá bases científicas para o desenvolvimento futuro de estratégias terapêuticas mais eficientes para esta e outras inflamações intestinais consequentes de falhas ou ausência de regulação da imunidade de mucosa.