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NAADP: um novo segundo mensageiro mobilizador de Ca2+ regulador da autofagia

Processo: 10/11165-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2010
Vigência (Término): 30 de abril de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Soraya Soubhi Smaili
Beneficiário:Gustavo José da Silva Pereira
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):13/01769-6 - Estudo do mecanismo de sinalização do NAADP na via autofágica regulada pela mTOR (mammalian Target of Rapamycin) em astrócitos, BE.EP.DR
Assunto(s):Transdução de sinais   Doenças neurodegenerativas   Autofagia

Resumo

Além dos mensageiros intracelulares já bem estudados, trifosfato de inositol (IP3) e Adenosina Difosfato Ribose (cADPR), que interagem com o IP3R e o RyR, respectivamente, foi descoberto recentemente um novo mediador intracelular, o NAADP (ácido nicotínico adenina dinucleotídeo fosfato). Evidências mostram que o NAADP possui grande capacidade de mobilização de cálcio (Ca2+) dos lisossomos, liberando Ca2+ deste compartimento intracelular e influenciando a sinalização e a homeostase do íon. O Ca2+ pode participar de processos fisiológicos como também desencadear os processos de morte celular. Existem pelo menos dois tipos de morte celular bem descritos: a apoptose e a necrose, que têm características morfológicas e bioquímicas bem distintas. Mais recentemente, a autofagia, inicialmente descrita como um tipo de morte celular programada, tem sido apresentada como um mecanismo que antecede a apoptose ou como uma tentativa de sobrevivência celular frente a um estímulo agressor. O lisossomo e o Ca2+ lisossomal parecerem desempenhar um importante papel na sinalização autofágica. Como o NAADP atua sobre os lisossomos, não se sabe se este pode induzir ou modular os mecanismos de autofagia e apoptose. Uma vez que, em doenças neurodegenerativas mecanismos de tamponamento e controle de Ca2+ estão comprometidos, o estudo desse novo mensageiro intracelular também se faz necessário em modelos celulares relevantes e compatíveis com o estudo da neurotransmissão. Assim, o objetivo deste trabalho será investigar as vias intracelulares de sinalização mediadas pelo NAADP em neurônios e células da glia, bem como a sua participação nas vias apoptótica e autofágica. Para tanto, serão utilizadas metodologias de microscopia de fluorescência de alta resolução em tempo e espaço reais e microscopia confocal. Para o estudo da apoptose e autofagia, serão utilizadas a citometria de fluxo, a microscopia eletrônica e técnicas de biologia molecular para estudar a expressão de genes e proteínas das vias de sinalização da apoptose e da autofagia.