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Estudo comparativo entre células estromais mesenquimais derivadas dè pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e dè indivíduos saudáveis com relação ão potencial terapêutico N‚O tratamento dò diabetes experimental

Processo: 10/11759-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2010
Vigência (Término): 31 de março de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Eduardo Antônio Donadi
Beneficiário:Juliana Navarro Ueda Yaochite
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Diabetes mellitus tipo 1   Diabetes mellitus experimental

Resumo

O diabetes mellitus do tipo 1 (DM-1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição seletiva de células ² pancreáticas produtoras de insulina. Existem diversas formas de tratamento do DM-1, tais como administração de insulina, imunossupressores, transplantes de pâncreas ou ilhotas pancreáticas, porém todos se mostram ineficientes em algum aspecto. Portanto, existe atualmente a necessidade do desenvolvimento de alternativas terapêuticas para o DM-1. As células estromais mesenquimais (MSCs) representam uma fonte de células-tronco ideal para terapias celulares em virtude de seu fácil isolamento, expansão e capacidades imunomoduladora e regenerativa. Ainda não está totalmente esclarecido na literatura se as MSCs derivadas de indivíduos com doenças autoimunes possuem alterações funcionais que podem estar relacionadas, de alguma forma, com a patogênese da doença. Apesar de alguns trabalhos mostrarem que a capacidade imunossupressora das MSCs derivadas de pacientes com doenças autoimunes está preservada in vitro, muitas questões acerca da biologia e dos mecanismos imunológicos e regenerativos utilizados por essas células in vivo ainda permanecem obscuros. Desse modo, esse projeto tem como objetivo avaliar a eficácia da infusão de MSCs derivadas de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM-1) no tratamento do diabetes experimental e comparar os resultados obtidos dessa terapia com o tratamento feito com MSCs isoladas de indivíduos saudáveis.Estudaremos a histopatologia dos camundongos diabéticos (indução por STZ) após o tratamento com MSCs, bem como os mecanismos imunológicos envolvidos na reposta clínica dos camundongos ao tratamento, a presença das MSCs infundidas no pâncreas dos animais e o papel das MSC na regeneração dos tecidos lesados pela agressão autoimune. Primeiramente, acompanharemos a resposta dos animais submetidos à terapia através do monitoramento da glicemia, peso corpóreo e níveis de insulina circulante. Com relação aos mecanismos imunológicos utilizados pelas MSCs na terapia ao DM-1, estudaremos uma possível modulação exercida pelas MSCs nas populações de células T reguladoras (Tregs), Th1 e Th17 tanto in vitro, quanto in vivo. Avaliaremos citocinas, moléculas de superfície e fatores de transcrição relacionados com a diferenciação e manutenção dessas populações celulares no baço, linfonodos pancreáticos e pâncreas. Investigaremos o hommig das MSCs transplantadas, com a finalidade de elucidar a dinâmica de distribuição dessas células frente a um microambiente de inflamação e/ou injúria tecidual. Por fim, estudaremos os mecanismos regenerativos utilizados pelas MSCs no reparo do pâncreas destruído pela agressão autoimune, através da marcação de moléculas relacionadas à neogênese de ilhotas pancreáticas e de proliferação/diferenciação celular. Após realização dos experimentos acima descritos, tanto com as MSCs derivadas de pacientes com DM-1, quanto com MSCs de indivíduos saudáveis, iremos comparar todos os resultados obtidos, para que possamos esclarecer se as células provenientes de indivíduos com DM-1 possuem defeitos funcionais (imunomodulação, regenerativos e de homming para o tecido lesado), possivelmente relacionados ao desencadeamento da autoimunidade e/ou progressão do DM-1. Desta forma, esse trabalho nos ajudará a compreender um pouco mais sobre a biologia e as características das MSCs de pacientes com DM-1, e que poderão ser estudadas detalhadamente e possibilitar, futuramente, o desenvolvimento de novas formas terapêuticas para o tratamento dessa doença.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
UEDA YAOCHITE, JULIANA NAVARRO; ALVES DE LIMA, KALIL WILLIAN; CALIARI-OLIVEIRA, CAROLINA; BONINI PALMA, PATRICIA VIANNA; BARRA COURI, CARLOS EDUARDO; SIMOES, BELINDA PINTO; COVAS, DIMAS TADEU; VOLTARELLI, JULIO CESAR; OLIVEIRA, MARIA CAROLINA; DONADI, EDUARDO ANTONIO; RIBEIRO MALMEGRIM, KELEN CRISTINA. Multipotent mesenchymal stromal cells from patients with newly diagnosed type 1 diabetes mellitus exhibit preserved in vitro and in vivo immunomodulatory properties. STEM CELL RESEARCH & THERAPY, v. 7, JAN 18 2016. Citações Web of Science: 19.
UEDA YAOCHITE, JULIANA NAVARRO; CALIARI-OLIVEIRA, CAROLINA; BOTELHO DE SOUZA, LUCAS EDUARDO; NETO, LOURENCO SBRAGIA; BONINI PALMA, PATRICIA VIANNA; COVAS, DIMAS TADEU; RIBEIRO MALMEGRIM, KELEN CRISTINA; VOLTARELLI, JULIO CESAR; DONADI, EDUARDO ANTONIO. Therapeutic efficacy and biodistribution of allogeneic mesenchymal stem cells delivered by intrasplenic and intrapancreatic routes in streptozotocin-induced diabetic mice. STEM CELL RESEARCH & THERAPY, v. 6, MAR 14 2015. Citações Web of Science: 16.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
YAOCHITE, Juliana Navarro Ueda. Estudo comparativo entre células estromais mesenquimais derivadas de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e de indivíduos saudáveis em relação ao potencial terapêutico no diabetes experimental. 2014. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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