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Uso de células iPS (induced pluripotent stem) para compreensão de alterações em cardiomiócitos de pacientes com cardiomiopatias de base genética.

Processo: 10/13426-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2011
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:José Eduardo Krieger
Beneficiário:Diogo Gonçalves Biagi dos Santos
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Cardiomiopatias   Genética médica

Resumo

Os óbitos por Insuficiência Cardíaca (IC) representam significativa parcela do total de óbitos. A IC tem sido largamente estudada, clínica e geneticamente, tendo destaque as cardiomiopatias estruturais (Hipertrófica e Dilatada). Diversas alterações já foram descritas como causativas para ambas as doenças, contudo, determinar como as alterações genéticas levam ao fenótipo tem sido um dois maiores desafios atuais e a busca por modelos doença-específico (ou paciente-específico) se apresenta como uma das áreas de maior interesse em medicina. Para se determinar como as alterações genéticas afetam o coração, torna-se necessário do estudo dos cardiomiócitos, contudo estas células apresentam algumas dificuldades para serem estudadas, sendo o principal problema a ausência de auto-renovação em cultura. A melhor maneira de se obter um cardiomiócito seria por células-tronco embrionárias, contudo, existem ainda questões éticas a serem resolvidas sobre o uso deste tipo celular. Recentemente, foi descrito a reprogramação de uma célula somática para uma célula no estado pluripotente, estas células, denominadas "iPS cells", apresentavam características muito semelhante às células-tronco embrionárias e eram capazes de se diferenciar em diversos tipos celulares derivados das três linhagens de células germinativas.As iPS possibilitaram o desenvolvimento de modelos celulares humanos de doença paciente-específicos, onde se facilitaria o estudo do efeito de alterações genéticas sobre tipos celulares afetados da doença, inclusive tipos celulares muito diferenciados, como, por exemplo, cardiomiócitos.Alterações genéticas em diversos genes causam Cardiomiopatia Hipertrófica (CH) e Dilatada (CD), ou ambas. Nosso grupo tem em andamento um projeto de doutorado que já identificou, em pacientes com CH, diversas alterações em dois genes (MYH7 e MYBPC3, que sabidamente causam CH) que segregam junto com o fenótipo nas famílias. Desta maneira, o principal objetivo do presente projeto será determinar o efeito das variantes genéticas desses genes em cardiomiócitos gerados pelas células iPS destes indivíduos afetados, e posterior comparação com cardiomiócitos gerados de células iPS de indivíduos saudáveis da mesma família (modelo este considerado o melhor para este tipo de estudo). Secundariamente, serão triados para alterações nos mesmos genes indivíduos que apresentam CD e Cardiomiopatia Congênita (CC) e, em se achando alterações nestes novos fenótipos, será realizada consequente caracterização dos cardiomiócitos gerados de células iPS destes indivíduos e comparação com cardiomiócitos gerados de células iPS de indivíduos saudáveis. De uma maneira geral, as comparações a serem realizadas no projeto, além das comparações com cardiomiócitos de indivíduos controle, serão: comparação entre cardiomiócitos com alterações no gene MYH7 e MYBPC3; e comparação de alterações num mesmo gene entre cardiomiócitos CH, CD e CC.