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Montagem de um sistema de expressão e purificação heteróloga do fator de transcrição induzido por hipóxia HIF-1 humano visando estudos estruturais e bioquímicos

Processo: 10/13739-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 31 de agosto de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Andre Luis Berteli Ambrosio
Beneficiário:Angela Maria Fala
Instituição-sede: Laboratório Nacional de Luz Síncrotron (LNLS). Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):12/05997-0 - Estudos estruturais dos complexos formados entre o domínio de degradação dependente de oxigênio (ODD) da subunidade alfa do fator de transcrição HIF-1 e prolil-hidroxilases, BE.EP.MS
Assunto(s):Metabolismo   Biologia estrutural   Cristalografia de proteínas   Neoplasias

Resumo

A adaptação das células cancerosas ao microambiente é o ponto central do processo de seleção clonal que leva ao fenótipo invasivo e metastático, e é garantida principalmente através do controle preciso da expressão gênica. A importante resposta às necessidades energéticas e biosintéticas e principalmente à disponibilidade de oxigênio intracelular, por exemplo, é mediada pelo fator de transcrição induzido por hipóxia 1 (HIF-1). HIF-1 é um heterodímero composto pelas subunidades ± e ², que ativa a transcrição de mais de 100 genes envolvidos em diversos aspectos cruciais da biologia tumoral, incluindo angiogênese, sobrevivência celular e resistência a radio e quimioterapias, e principalmente, o metabolismo de glicose. Baseado em extensivos dados clínicos, a presença de HIF-1 têm sido associada com um mau prognóstico da doença e a altos níveis de mortalidade de pacientes de câncer. No decorrer da última década, vários estudos têm sido publicados descrevendo as bases celulares deste processo, porém grande parte dos mecanismos estruturais e funcionais associados permanece elusiva. Dentro desse contexto, o projeto proposto objetiva a implantação de um sistema de expressão heteróloga visando a determinação da estrutura cristalográfica do heterodímero da HIF-1, juntamente com estudos estruturais adicionais desta proteína com alguns de seus parceiros de interação e com seu elemento responsivo HRE. O trabalho pretenderá ainda descrever os mecanismos de ação destas moléculas através do uso de ferramentas biofísicas e espectroscópicas apropriadas.

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Grupo de pesquisadores do LNBio descobre ligação inédita entre proteína e ácido graxo 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FALA, ANGELA M.; OLIVEIRA, JULIANA F.; ADAMOSKI, DOUGLAS; ARICETTI, JULIANA A.; DIAS, MARILIA M.; DIAS, MARCIO V. B.; SFORCA, MAURCIO L.; LOPES-DE-OLIVEIRA, PAULO S.; ROCCO, SILVANA A.; CALDANA, CAMILA; DIAS, SANDRA M. G.; AMBROSIO, ANDRE L. B. Unsaturated fatty acids as high-affinity ligands of the C-terminal Per-ARNT-Sim domain from the Hypoxia-inducible factor 3 alpha. SCIENTIFIC REPORTS, v. 5, AUG 3 2015. Citações Web of Science: 7.

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