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Regulação da atividade de STAT3 por STI1/Hop em glioblastoma

Processo: 10/13654-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 31 de outubro de 2012
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Vilma Regina Martins
Beneficiário:Bruna Roz Rodrigues
Instituição-sede: Hospital A C Camargo. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/14027-2 - Mecanismos associados à função da proteína prion e seu ligante STI1/Hop: abordagens terapêuticas, AP.TEM
Assunto(s):Oncologia   Glioblastoma

Resumo

Gliomas são tumores derivados da glia e de seus precursores, no sistema nervoso central (SNC). O tipo mais comum é o Glioblastoma Multiforme (GBM) que apresenta uma progressão devastadora maligna. Os mecanismos de proliferação e a invasão deste tumor são complexos e podem envolver a desregulação de vias de transdução de sinal. Vários alvos moleculares envolvidos nestas vias foram investigados como terapias anticâncer, mas os resultados ainda são pouco promissores e o tempo médio de sobrevida dos pacientes portadores de GBM varia de 9 a 12 meses. Deste modo, é necessário investigar novas vias moleculares que são modificadas em gliomas malignos que possam servir como alvo terapêutico. A proteína STI1/Hop, homóloga humana da co-chaperonina Stress Inducible 1 (STI1), é secretada em altas concentrações em células de GBM e promove a proliferação celular num "looping" autócrino pela ligação à proteína príon na membrana celular. Além de ser secretada, STI1/Hop parece ser importada e exportada do citoplasma para o núcleo. Nossos dados preliminares apontam que uma modificação pós traducional do tipo SUMOilação está envolvida com este tráfego de STI1/Hop. Além disso, resultados do grupo mostram que GBM humanos expressam altos níveis de STI1/Hop e apresentam acúmulo nuclear desta proteína, quando comparados a tecido cerebral. Portanto, nossa hipótese é de que os mecanismos de tráfego e função de STI1/Hop estejam alterados em GBM, contribuindo para a proliferação e invasão destes tumores.Quando a expressão de STI1/HOP é diminuída, a expressão e fosforilação de formas solúveis de STAT3 (Signal transducer and activator of transcription-3) diminuem, resultando em acúmulo extranuclear, o que sugere que STI1/HOP pode participar da ativação e translocação nuclear de STAT3. STAT3 é conhecida por ser um regulador mestre da transformação mesenquimal, a qual é um fenótipo característico de agressividade tumoral em gliomas malignos humanos. Além disso, estudos descreveram uma ativação aberrante de STAT3 em GBM e seu papel na proliferação celular, apoptose, angiogênese e evasão do sistema imune.Portanto, o objetivo deste projeto é determinar como modificações do tipo SUMOilação em STI1/Hop e sua translocação nuclear podem alterar a localização nuclear e a atividade de STAT3 em células GBM.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
RODRIGUES, BRUNA R.; QUEIROZ-HAZARBASSANOV, NICOLLE; LOPES, MARILENE H.; BLEGGI-TORRES, LUIS F.; SUZUKI, SERGIO; CUNHA, ISABELA W.; SANEMATSU, PAULO; MARTINS, VILMA R. Nuclear unphosphorylated STAT3 correlates with a worse prognosis in human glioblastoma. PATHOLOGY RESEARCH AND PRACTICE, v. 212, n. 6, p. 517-523, 2016. Citações Web of Science: 6.

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