Regulação da atividade de STAT3 por STI1/Hop em glioblastoma.

• Processo: 10/13654-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2011
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2012
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Vilma Regina Martins
• Beneficiário: Bruna Roz Rodrigues
• Instituição Sede: Hospital A C Camargo. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 09/14027-2 - Mecanismos associados à função da proteína prion e seu ligante STI1/Hop: abordagens terapêuticas, AP.TEM
• Assunto(s): Oncologia Fator de transcrição STAT3 Glioblastoma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: glioblastoma | Hop | Pias3 | proteína príon | Stat3 | tráfego celular | Oncologia

Resumo

Gliomas são tumores derivados da glia e de seus precursores, no sistema nervoso central (SNC). O tipo mais comum é o Glioblastoma Multiforme (GBM) que apresenta uma progressão devastadora maligna. Os mecanismos de proliferação e a invasão deste tumor são complexos e podem envolver a desregulação de vias de transdução de sinal. Vários alvos moleculares envolvidos nestas vias foram investigados como terapias anticâncer, mas os resultados ainda são pouco promissores e o tempo médio de sobrevida dos pacientes portadores de GBM varia de 9 a 12 meses. Deste modo, é necessário investigar novas vias moleculares que são modificadas em gliomas malignos que possam servir como alvo terapêutico. A proteína STI1/Hop, homóloga humana da co-chaperonina Stress Inducible 1 (STI1), é secretada em altas concentrações em células de GBM e promove a proliferação celular num "looping" autócrino pela ligação à proteína príon na membrana celular. Além de ser secretada, STI1/Hop parece ser importada e exportada do citoplasma para o núcleo. Nossos dados preliminares apontam que uma modificação pós traducional do tipo SUMOilação está envolvida com este tráfego de STI1/Hop. Além disso, resultados do grupo mostram que GBM humanos expressam altos níveis de STI1/Hop e apresentam acúmulo nuclear desta proteína, quando comparados a tecido cerebral. Portanto, nossa hipótese é de que os mecanismos de tráfego e função de STI1/Hop estejam alterados em GBM, contribuindo para a proliferação e invasão destes tumores.Quando a expressão de STI1/HOP é diminuída, a expressão e fosforilação de formas solúveis de STAT3 (Signal transducer and activator of transcription-3) diminuem, resultando em acúmulo extranuclear, o que sugere que STI1/HOP pode participar da ativação e translocação nuclear de STAT3. STAT3 é conhecida por ser um regulador mestre da transformação mesenquimal, a qual é um fenótipo característico de agressividade tumoral em gliomas malignos humanos. Além disso, estudos descreveram uma ativação aberrante de STAT3 em GBM e seu papel na proliferação celular, apoptose, angiogênese e evasão do sistema imune.Portanto, o objetivo deste projeto é determinar como modificações do tipo SUMOilação em STI1/Hop e sua translocação nuclear podem alterar a localização nuclear e a atividade de STAT3 em células GBM.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RODRIGUES, BRUNA R.; QUEIROZ-HAZARBASSANOV, NICOLLE; LOPES, MARILENE H.; BLEGGI-TORRES, LUIS F.; SUZUKI, SERGIO; CUNHA, ISABELA W.; SANEMATSU, PAULO; MARTINS, VILMA R.. Nuclear unphosphorylated STAT3 correlates with a worse prognosis in human glioblastoma. PATHOLOGY RESEARCH AND PRACTICE, v. 212, n. 6, p. 517-523, 2016. (09/51751-0, 10/13654-0, 09/14027-2)