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Estudos estruturais e funcionais da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase

Processo: 10/14345-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Artur Torres Cordeiro
Beneficiário:Américo Tavares Ranzani
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Cristalização   Cristalografia de proteínas

Resumo

Tripanossomíases e leishmaniose são enfermidades associadas à infecção por protozoários dos gêneros Trypanosoma e Leishmania, respectivamente. Estas doenças são normalmente tratadas com drogas de alta toxicidade e baixa eficiência. A pesquisa de novos compostos que atuem de maneira específica contra alvos metabólicos pré-estabelecidos pode levar ao desenvolvimento de fármacos mais eficientes no tratamento destas enfermidades. A enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PDH) é um alvo metabólico validado experimentalmente em T. brucei. A G6PDH catalisa o primeiro passo da via de síntese de pentoses que supre a célula com ribose-5-fosfato para síntese de bases nitrogenadas e NADPH para biosíntese de lípideos, colesterol e neutralização de espécies reativas de oxigênio. O esteroíde dehidroepiandrosterona (DHEA) foi recentemente caracterizado como um potente inibidor incompetitivo (Ki = 1.7 ¼M) da G6PDH de T. brucei. O DHEA também apresentou efeito citotóxico à forma sanguínea de T. brucei em baixas concentrações (LD50 = 43.8 ¼M). Em conjunto estes resultados sugerem que esteróides análogos do DHEA devam ser explorados como uma nova classe de fármacos anti-parasitários. O atual projeto pretende estudar uma forma de otimizar o processo de cristalização da enzima com o inibidor, permitindo localizar o sítio de ligação deste. Informações derivadas deste estudo auxiliarão o desenvolvimento de esteróides inibidores da G6PDH, inertes ao metabolismo de mamíferos e eficientes no tratamento de doenças infecciosas.