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Efeitos da expressão do gene PKD1 em células tronco mesenquimais exógenas sobre a lesão por isquemia/reperfusão e a regeneração renal

Processo: 10/10425-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2011
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Luiz Fernando Onuchic
Beneficiário:Ana Paula Almeida Bastos
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Nefrologia   Células-tronco mesenquimais   Policistina-1   Isquemia   Reperfusão

Resumo

A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) constitui-se na doença renal monogênica mais comum, acometendo 1 em cada 400 a 1.000 indivíduos e consistindo numa importante causa de doença renal crônica terminal. A doença é causada por mutações em um de dois genes, PKD1 (polycystic kidney disease 1) ou PKD2, sendo que ~85% dos casos devem-se a mutações em PKD1. Várias evidências sustentam um modelo de dois golpes para a formação cística focal na DRPAD, onde a mutação de linhagem germinativa configura-se no primeiro evento e uma mutação somática no alelo previamente normal no segundo golpe. Estudos recentes, contudo, sugerem fortemente a necessidade de um terceiro golpe para a formação rápida de cistos no rim adulto. Insultos por isquemia/reperfusão (IR), por sua vez, constituem-se numa causa freqüente de lesão renal aguda, incluindo pacientes com DRPAD. Em um artigo recente (Bastos et al, 2009), mostramos que camundongos haploinsuficientes para Pkd1, o gene ortólogo a PKD1 neste animal, apresentam lesão renal mais severa que camundongos selvagens e formação de microcistos quando submetidos a IR renal. Este estudo sugere que a capacidade de regeneração renal pós-IR possa estar prejudicada em camundongos Pkd1+/- e em pacientes com DRPAD. Sugere, ainda, que a lesão por IR possa atuar como um golpe adicional no rim maduro haploinsuficiente, contribuindo para a aceleração da cistogênese e da doença renal neste modelo animal e, provavelmente, em pacientes com DRPAD. Neste projeto investigaremos essas questões utilizando uma estratégia baseada em administração de células tronco mesenquimais (CTMs) exógenas com e sem expressão de Pkd1, em camundongos selvagens e deficientes em Pkd1 submetidos a insulto por IR. Para tanto, nossos objetivos específicos incluirão: 1) Analisar e comparar as lesões por IR em camundongos Pkd1+/+ submetidos à administração de CTMs Pkd1+/+ ou Pkd1-/-; 2) Caracterizar e comparar as lesões por IR em camundongos Pkd1+/- e Pkd1+/+ submetidos à administração de CTMs Pkd1+/+; e 3) Analisar e comparar as lesões renais tardias determinadas por indução de IR em camundongos Pkd1+/- submetidos ou não à administração de CTMs Pkd1+/+.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BASTOS, A. P.; ONUCHIC, L. F. Molecular and cellular pathogenesis of autosomal dominant polycystic kidney disease. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, v. 44, n. 7, p. 606-617, JUL 2011. Citações Web of Science: 11.

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