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Investigação da modulação dos sistemas glutamatérgico e dopaminérgico pelo sistema nitrérgico no processamento de filtro sensório-motor: possíveis implicações para a esquizofrenia

Processo: 09/12856-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 30 de novembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Cristiane Otero Reis Salum
Beneficiário:Joseli Palhano Neves
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:07/03685-3 - Neurotransmissores típicos e atípicos em transtornos neuropsiquiátricos, AP.TEM
Assunto(s):Esquizofrenia   Óxido nítrico   Inibição pré-pulso

Resumo

RESUMO: O óxido nítrico (NO), um neurotransmissor atípico, tem sido relacionado com vários distúrbios mentais, dentre eles a esquizofrenia. Alterações na distribuição de NO e de seus metabólitos em portadores de esquizofrenia apontam para o envolvimento deste agente neste distúrbio mental. Gerado a partir da L-arginina, após a ativação do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) pelo glutamato (GLU), o NO produz um aumento da liberação de dopamina (DA) e de GLU no estriado e em outras regiões cerebrais, enquanto a inibição da enzima de síntese de NO (NOS) produz o oposto. Trabalhos recentes indicam que o NO influencia a neurotransmissão dopaminérgica de forma semelhante à anfetamina, agonista indireto dopaminérgico, inibindo a recaptação de DA através de competição pelo transportador dopaminérgico (DAT) e facilitando sua liberação. A inibição pré-pulso (IPP), caracterizada por uma redução normal no sobressalto em resposta a um estímulo auditivo intenso (pulso), quando este é precedido por um estímulo mais fraco, é um paradigma desenvolvido para acessar a perda da habilidade de filtro sensório-motor que ocorre na esquizofrenia e em outros distúrbios mentais. O circuito neural que medeia a IPP envolve estruturas límbicas como núcleo accumbens, amígdala basolateral e córtex pré-frontal. O presente projeto visa investigar os papéis moduladores do NO na regulação da IPP mediada por DA e GLU. Para tanto, serão desenvolvidos experimentos com administração central no núcleo accumbens de antagonistas de NMDA ou agonistas dopaminérgicos precedidas ou não da administração de inibidores da NOS. As seguintes hipóteses serão testadas: i) a mediação dopaminérgica da IPP no núcleo accumbens é modulada pelo NO; ii) a mediação glutamatérgica da IPP no núcleo accumbens é modulada pelo NO. Serão utilizados antagonistas NMDA (dizocilpina-MK 801 e a Memantina), agonistas direto e indireto de DA (apomorfina e anfetamina) e os inibidores da NOS, NG-nitro-L-arginina e 7-nitroindazole (L-NOARG e o 7-NI). Alterações no sistema nitrérgico e dopaminérgico serão avaliadas por meio da análise histoenzimológica da atividade NADPH-d, um cofator do NO, e da imuno-histoquímica para NOS e tirosina hidroxilase (TH- precursor da DA) em regiões específicas do cérebro dos animais submetidos aos experimentos de IPP sob os diferentes tratamentos. A segunda parte deste trabalho terá como objetivo avaliar o efeito de inibidores da NOS no DAT e sua interação com a anfetamina utilizando um radiotraçador para neuroimagem do transportador de DA.