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Eixo p53-hHR23B-XPC na modulação das vias de Reparo de DNA em melanomas: evidências para processos de carcinogênese, progressão e quimioresistência

Processo: 10/16901-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2011
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Roger Chammas
Beneficiário:Guilherme Francisco
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Reparo do DNA   Polimorfismo genético   Melanoma   Oncologia

Resumo

Melanoma maligno é uma neoplasia que acomete os melanócitos existentes na pele, e é caracterizado por alta taxa de letalidade e baixa resposta a tratamentos quimioterápicos. Dentre os fatores relacionados ao desenvolvimento do melanoma estão os danos causados pela exposição a radiação ultravioleta presente na luz solar, os quais causam alterações no DNA que podem levar a fixação de mutações. Esses danos são geralmente reparados pelo sistema de reparo por excisão de nucleotídeos (NER), cujos genes envolvidos estão relacionados à síndrome do Xeroderma Pigmentosum, onde os indivíduos com genes mutados apresentam alta susceptibilidade a tumores cutâneos em idades jovens. Não apenas referente ao processo de carcinogênese, os genes de reparo via NER também podem estar relacionados a quimirresistência apresentada pelos melanomas. Na via NER, dois genes tem grande importância no reconhecimento das lesões causadas por UV: XPC e hHR23B. Enquanto XPC é descrito como a proteína que reconhece a lesão e inicia o processo de reparo, hHR23B atua na estabilização de XPC, protegendo-a da degradação proteassomal e também é descrita por atuar na entrega de proteínas ubiquitinadas para a degradação via proteassoma. Além da relação direta existente entre XPC e hHR23B, p53 também exerce papel importante nesta modulação ao interagir e modular a atividades dos passos iniciais de NER. Estudos prévios do nosso grupo indicaram que polimorfismos de XPC podem estar relacionados à maior susceptibilidade a melanoma. Diante destes resultados, o presente projeto pretende estender a analise da importância dos primeiros passos da via NER no desenvolvimento do melanoma e também na progressão da doença. Para tal iremos estudar funcionalmente os polimorfismos de XPC, verificando se a presença destas variações genéticas alteram a estabilidade do mRNA. Além disso, quanto a hHR23B, pretende-se verificar se o papel da proteína em processos de carcinogênese, progressão e quimiorresistencia. Neste contexto, o papel do maior modular da atividade de NER, p53, também será explorado. Assim, este projeto pretende ampliar o conhecimento referente ao papel do sistema de reparo de DNA na biologia do melanoma.