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Síntese de análogos de benznidazol por "click chemistry" e avaliação da atividade antiparasitária

Processo: 10/12245-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 31 de maio de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Ivone Carvalho
Beneficiário:Oswaldo Aparecido Galo
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Doença de Chagas   Química médica   Trypanosoma cruzi   Síntese orgânica   Benznidazol

Resumo

A doença de Chagas ou tripanossomíase sul-americana é uma enfermidade endêmica na América Latina e classificada como a terceira maior doença parasitária nas regiões tropicais, após a malária e a esquistossomose. Desde a descoberta da doença até os dias atuais, foram realizadas inúmeras tentativas de tratamento sem obter quimioterapia eficaz. O tratamento atual tem sido realizado com o uso do fármaco nitro-heterocíclico benznidazol. O fármaco nifurtimox (Lampit®), também utilizado no tratamento por muito tempo, teve sua produção descontinuada recentemente. Na última década, foram realizados alguns estudos com intuito de analisar os efeitos do benznidazol na evolução da cardiopatia crônica em pacientes com nível crônico da doença. Algumas evidências sugerem que este tratamento antiparasitário pode prevenir ou retardar a progressão da doença cardíaca, uma vez que poucos pacientes apresentaram progressão da cardiomiopatia e muitos pacientes tornaram-se sorologicamente não-reativos.Em vista do panorama atual da doença de Chagas, os objetivos deste projeto envolvem a síntese de análogos de benznidazol por "click chemistry" e pela aplicação do Princípio de bioisosterismo, além da avaliação da atividade tripanocida e dois alvos biológicos de interesse (tripanotiona redutase e trans-sialidase) de todos os compostos sintetizados. A estratégia para síntese de análogos do fármaco benznidazol envolve a utilização dos materiais de partida comerciais: benzilamina e cloreto de cloroacetila. A condensação entre estes reagentes na presença de trietilamina em diclorometano deverá fornecer o produto amida contendo a função clorometileno terminal. Na seqüência, este derivado será tratado com azida de sódio em DMF para substituição do átomo de cloro, formando assim o intermediáro azido. A partir deste intermediário, vários análogos serão gerados pela reação de ciclo-adição 1,3-dipolar de Huisgen (Copper(I)-catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) (CuAAC) com diversos alcino terminais (comercialmente disponíveis), em presença de sulfato de cobre, ascorbato de sódio e dimetilformamida para formar derivados 1,2,3-triazólicos 1,4-dissubstituídos contendo cadeia lateral (R) com grande diversidade estrutural capaz de modular as atividades farmacodinâmica e farmacocinética desejadas.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
GALO, Oswaldo Aparecido. Síntese de análogos de benznidazol por \"click chemistry\" e avaliação de atividade antiparasitária. 2012. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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Patente(s) depositada(s) como resultado deste projeto de pesquisa

ANÁLOGOS DE BENZNIDAZOL E PROCESSOS DE SÍNTESE DE ANÁLOGOS DE BENZNIDAZOL BR1020130277428 - Universidade de São Paulo (USP) . Ivone Carvalho; João Santana Da Silva; Oswaldo Aparecido Galo; Renata Sesti Costa; Peterson De Andrade - 29 de outubro de 2013