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Avaliação dos efeitos do canabidiol sobre as alterações comportamentais e moleculares induzidas pelo tratamento repetido com MK-801

Processo: 10/17343-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Francisco Silveira Guimaraes
Beneficiário:Felipe Villela Gomes
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:07/03685-3 - Neurotransmissores típicos e atípicos em transtornos neuropsiquiátricos, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):12/14144-1 - Avaliação do envolvimento de alterações neuronais e em células da glia nas propriedades antipiscóticas do cannabidiol, BE.EP.DR
Assunto(s):Canabidiol   Esquizofrenia   Antipsicóticos

Resumo

Dados pré-clínicos e clínicos indicam que o canabidiol (CBD), um composto não-psicotomimético presente na planta Cannabis sativa, induz efeitos tipo-antipsicóticos. No entanto, poucos estudos em animais de laboratório têm investigado as propriedades antipsicóticas do tratamento repetido com CBD. As alterações comportamentais induzidas pelo tratamento repetido com antagonistas do receptor de glutamato NMDA têm sido propostas como um modelo animal de esquizofrenia. Evidências sugerem que uma hipofunção dos receptores NMDA pode estar envolvida nos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia. No presente estudo, nós avaliamos se o tratamento repetido com CBD atenuaria as alterações comportamentais e moleculares induzidas pela administração crônica de um desses antagonistas, o MK-801. Camundongos C57BL/6J receberam injeções intraperitoneais diárias de MK-801 (0,1, 0,5 ou 1 mg/kg) durante 14, 21 ou 28 dias. Vinte e quatro horas após a última injeção, os animais foram submetidos ao teste de inibição pré-pulso (PPI). Posteriormente, foi avaliado se o tratamento repetido com o CBD (15, 30 e 60 mg/kg) atenuaria o prejuízo no teste do PPI induzido pelo tratamento com MK-801 (1 mg/kg; por 28 dias). Nós também avaliamos se o tratamento repetido com CBD atenuaria as alterações comportamentais induzidas pelo MK-801 nos testes de interação social e reconhecimento de objeto. O tratamento com CBD iniciou-se no sexto dia após o início da administração de MK-801 e continuou até ao final do tratamento. Imediatamente após os testes comportamentais, os cérebros dos animais foram removidos e processados para posterior avaliação de algumas alterações moleculares. Foram avaliadas as alterações na expressão das proteínas FosB/”FosB e parvalbumina, um marcador de atividade neuronial e uma proteína de ligação ao cálcio expressa em uma subclasse de interneurônios GABAérgicos, respectivamente. Também foram avaliadas alterações na expressão do RNAm para o gene da subunidade obrigatória GluN1 do receptor NMDA (GRN1). Adicionalmente, uma vez que um número crescente de dados tem associado a esquizofrenia com condições neuroinflamatórias, as células gliais, como microglia e astrócitos, têm se tornado candidatos atraentes e possivelmente envolvidos na patogênese da esquizofrenia e devido ao fato que o CBD, além de suas propriedades antipsicóticas, também induz efeitos antiinflamatórios e neuroprotetores, nós decidimos avaliar possíveis alterações na expressão de NeuN (um marcador neuronial), Iba-1 (um marcador de microglia) e GFAP (marcador de astrócitos) induzidas pelos tratamentos. Os efeitos do CBD foram comparados àqueles induzidos pelo antipsicótico atípico clozapina. A administração de MK-801, na dose de 1 mg/kg, por 28 dias induziu um prejuízo no teste de PPI. O tratamento repetido com CBD (30 e 60 mg/kg) atenuou o prejuízo no teste de PPI induzido pelo MK-801. Adicionalmente, o CBD também foi capaz de atenuar os prejuízos nos testes de interação social e reconhecimento de objeto induzidos pelo MK-801. Além das alterações comportamentais, o tratamento repetido com MK-801 aumentou a expressão da proteína FosB/”FosB e diminuiu a expressão da parvalbumina no córtex pré-frontal medial (CPFm). Uma diminuição do nível de mRNA para GRN1 no hipocampo também foi observada. O tratamento com MK-801 resultou ainda em aumento no número de astrócitos GFAP-positivos no mPFC e na porcentagem de células microgliais Iba-1-positivas apresentando um fenótipo reativo no CPFm e hipocampo dorsal, mas sem alterar o número total de células Iba-1-positivas. Nenhuma alteração no número de células NeuN-positivas foi observada. Assim como para as alterações comportamentais, as alterações moleculares induzidas pelo MK-801 também foram atenuadas pelo CBD. Entretanto, o CBD por si só não induziu qualquer efeito. Além disso, os efeitos do CBD foram semelhantes àqueles induzidos pelo tratamento repetido com clozapina. (AU)

Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
HARTMANN, ALICE; LISBOA, SABRINA FRANCESCA; SONEGO, ANDREZA BUZOLIN; COUTINHO, DEBORA; GOMES, FELIPE VILLELA; GUIMARAES, FRANCISCO SILVEIRA. Cannabidiol attenuates aggressive behavior induced by social isolation in mice: Involvement of 5-HT1A and CB1 receptors. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 94, AUG 30 2019. Citações Web of Science: 0.
HOTT, SARA C.; GOMES, FELIPE V.; ULIANA, DANIELA L.; VALE, GABRIEL T.; TIRAPELLI, CARLOS R.; RESSTEL, LEONARDO B. M. Bed nucleus of the stria terminalis NMDA receptors and nitric oxide modulate contextual fear conditioning in rats. Neuropharmacology, v. 112, n. A, SI, p. 135-143, JAN 2017. Citações Web of Science: 9.
SONEGO, ANDREZA B.; GOMES, FELIPE V.; DEL BEL, ELAINE A.; GUIMARAES, FRANCISCO S. Cannabidiol attenuates haloperidol-induced catalepsy and c-Fos protein expression in the dorsolateral striatum via 5-HT1A receptors in mice. Behavioural Brain Research, v. 309, p. 22-28, AUG 1 2016. Citações Web of Science: 11.
GOMES, FELIPE V.; LLORENTE, RICARDO; DEL BEL, ELAINE A.; VIVEROS, MARIA-PAZ; LOPEZ-GALLARDO, MERITXELL; GUIMARAES, FRANCISCO S. Decreased glial reactivity could be involved in the antipsychotic-like effect of cannabidiol. SCHIZOPHRENIA RESEARCH, v. 164, n. 1-3, p. 155-163, MAY 2015. Citações Web of Science: 47.
GOMES, FELIPE V.; ISSY, ANA CAROLINA; FERREIRA, FREDERICO R.; VIVEROS, MARIA-PAZ; DEL BEL, ELAINE A.; GUIMARAES, FRANCISCO S. Cannabidiol Attenuates Sensorimotor Gating Disruption and Molecular Changes Induced by Chronic Antagonism of NMDA receptors in Mice. INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, v. 18, n. 5 MAR 2015. Citações Web of Science: 25.
GOMES, FELIPE V.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; GRACE, ANTHONY A. Effects of Pubertal Cannabinoid Administration on Attentional Set-Shifting and Dopaminergic Hyper-Responsivity in a Developmental Disruption Model of Schizophrenia. INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, v. 18, n. 2 JAN 2015. Citações Web of Science: 3.
GOMES, FELIPE V.; KAKIHATA, ALESSANDRA M.; SEMEDO, ANA CAROLINA G.; HOTT, SARA C.; ULIANA, DANIELA L.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; RESSTEL, LEONARDO B. M. D-cycloserine injected into the dorsolateral periaqueductal gray induces anxiolytic-like effects in rats. Behavioural Brain Research, v. 271, p. 374-379, SEP 1 2014. Citações Web of Science: 3.
GOMES, FELIPE V.; DEL BEL, ELAINE A.; GUIMARAES, FRANCISCO S. Cannabidiol attenuates catalepsy induced by distinct pharmacological mechanisms via 5-HT1A receptor activation in mice. PROGRESS IN NEURO-PSYCHOPHARMACOLOGY & BIOLOGICAL PSYCHIATRY, v. 46, p. 43-47, OCT 1 2013. Citações Web of Science: 27.
HOTT, SARA C.; GOMES, FELIPE V.; FABRI, DENISE R. S.; REIS, DANIEL G.; CRESTANI, CARLOS C.; CORREA, FERNANDO M. A.; RESSTEL, LEONARDO B. M. Both alpha(1)- and beta(1)-adrenoceptors in the bed nucleus of the stria terminalis are involved in the expression of conditioned contextual fear. British Journal of Pharmacology, v. 167, n. 1, p. 207-221, SEP 2012. Citações Web of Science: 19.
GRANJEIRO, ERICA M.; GOMES, FELIPE V.; ALVES, FERNANDO H. F.; CRESTANI, CARLOS C.; CORREA, FERNANDO M. A.; RESSTEL, LEONARDO B. M. Bed nucleus of the stria terminalis and the cardiovascular responses to chemoreflex activation. AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, v. 167, n. 1-2, p. 21-26, APR 3 2012. Citações Web of Science: 5.
GRANJEIRO, ERICA M.; GOMES, FELIPE V.; GUIMARAES, FRANCISCO S.; CORREA, FERNANDO M. A.; RESSTEL, LEONARDO B. M. Effects of intracisternal administration of cannabidiol on the cardiovascular and behavioral responses to acute restraint stress. Pharmacology Biochemistry and Behavior, v. 99, n. 4, p. 743-748, OCT 2011. Citações Web of Science: 19.
ALVES, FERNANDO H. F.; CRESTANI, CARLOS C.; BUSNARDO, CRISTIANE; ANTUNES-RODRIGUES, JOSE; GOMES, FELIPE V.; RESSTEL, LEONARDO B. M.; CORREA, FERNANDO M. A. Hypothalamic supraoptic but not paraventricular nucleus is involved in cardiovascular responses to carbachol microinjected into the bed nucleus of stria terminalis of unanesthetized rats. Brain Research, v. 1393, p. 31-43, JUN 1 2011. Citações Web of Science: 6.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
GOMES, Felipe Villela. Tratamento repetido com canabidiol atenua alterações comportamentais e moleculares em um modelo de esquizofrenia baseado no antagonismo dos receptores NMDA. 2015. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Ribeirão Preto.

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