Efeitos da inibicao endogena de acidos graxos em melanomas experimentais sobre a resposta imune antitumoral.

• Processo: 10/52670-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de março de 2011
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2013
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Edgard Graner
• Beneficiário: Flávia Sammartino Mariano Rodrigues
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba , SP, Brasil
• Assunto(s): Leucócitos Citocinas Resposta imune Melanoma Metástase
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Citocinas | Leucocitos | Melanoma | Metastase | Resposta Imune

Resumo

Está bem descrito na literatura científica da última década que a síntese de ácidos graxos é aumentada em células neoplásicas e a enzima responsável por este processo é a ácido graxo sintase (FASN). Em diversos tipos de neoplasias malignas a elevada expressão de FASN está diretamente relacionada com um prognóstico ruim para o paciente, dentre elas o melanoma. O melanoma é o mais agressivo dentre os tumores malignos de pele ou mucosas, além de ser mais resistente ao tratamento com quimio ou radioterapia. Sua incidência encontra-se em ascensão nos últimos anos, o que o torna responsável por grande número de óbitos devido a sua capacidade de metastatizar para diversos órgãos. Evidências recentes sugerem que as células neoplásicas são responsáveis pela criação de um microambiente imunomodulador, impedindo que componentes do sistema imune exerçam efetivamente suas funções, o que conseqüentemente favorece a permanência e proliferação tumoral. Recentes dados obtidos em nosso laboratório demonstram que o bloqueio in vivo de FASN com a droga Orlistat reduz significativamente o número de metástases espontâneas e experimentais de melanoma em camundongos, o que ocorre, pelo menos em parte, pelo aumento das taxas de apoptose e redução da proliferação celular. Adicionalmente, outro trabalho do nosso grupo demonstrou que a morte por apoptose destas células ocorre pela via intrínseca, devido à ativação de capazes pró-apoptóticas 9 e 3. No entanto, não há nenhum estudo na literatura sobre a influência do bloqueio de FASN com Orlistat sobre o sistema imunológico e seu possível papel na resposta antitumoral. Nosso objetivo será o de avaliar se o tratamento com Orlistat favorece de alguma maneira o desenvolvimento efetivo de uma resposta imunológica contra o tumor. Para isto, camundongos receberão inóculos intraperitoneais de células B16-F10 e serão diariamente tratados com Orlistat por 14 dias. Posteriormente, os nódulos linfáticos metastáticos na região mediastinal serão coletados e a presença de células TCD4, Treg, macrófagos, neutrófilos, bem como as próprias células de melanoma serão avaliadas por citometria de fluxo, também, estimularemos macrófagos tumorais com LPS bacteriano para avaliarmos a expressão citosinas inflamatórias e iNOS por RT-PCR quantitativo e quantificaremos a produção das mesmas citosinas no sobrenadante das culturas bem como no soro dos animais. A concentração de NO nos sobrenadantes das culturas de macrófagos tumorais e no soro dos camundongos será avaliada por reação de Griess. Por último, a expressão de RNAs mensageiros de CRAMP e MMP-9 será avaliada por RT-PCR quantitativo em neutrófilos isolados do sangue periférico de camundongos portadores de melanomas experimentais, tratados ou não com Orlistat. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE ALMEIDA, LUCIANA Y.; MARIANO, FLAVIA S.; BASTOS, DEBORA C.; CAVASSANI, KAREN A.; RAPHELSON, JANNA; MARIANO, VANIA S.; AGOSTINI, MICHELLE; MOREIRA, FERNANDA S.; COLETTA, RICARDO D.; MATTOS-GRANER, RENATA O.; et al. The antimetastatic activity of orlistat is accompanied by an antitumoral immune response in mouse melanoma. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, v. 85, n. 2, DEC 2019. (10/52670-1, 08/57471-7, 12/25160-8)

DE ALMEIDA, LUCIANA YAMAMOTO; MOREIRA, FERNANDA DOS SANTOS; SILVA DOS SANTOS, GUILHERME AUGUSTO; MARIA CUADRA ZELAYA, FLORENCE JUANA; ORTIZ, CESAR ALEXANDER; AGOSTINI, MICHELLE; MARIANO, FLAVIA SAMMARTINO; BASTOS, DEBORA CAMPANELLA; NICOLAU DAHER, ULISSES RIBALDO; KOWALSKI, LUIZ PAULO; et al. FASN inhibition sensitizes metastatic OSCC cells to cisplatin and paclitaxel by downregulating cyclin B1. ORAL DISEASES, SEP 2021. (08/57471-7, 12/25160-8, 10/52670-1, 08/55548-2)