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Utilização de vetores lentivirais em modelos animais de terapia gênica para o hormônio de crescimento

Processo: 10/51848-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Paolo Bartolini
Beneficiário:Nélio Alessandro de Jesus Oliveira
Instituição-sede: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Hormônio do crescimento   Queratinócitos   Terapia genética

Resumo

A terapia gênica é uma alternativa muito atrativa em substituição à administração clássica de medicamentos. Os principais desafios a serem superados para que este tipo de procedimento torne-se uma rotina na clínica terapêutica para o hormônio de crescimento (GH) é a obtenção de níveis circulantes efetivos, prolongados e seguros da proteína de interesse. Queratinócitos modificados com os genes do hormônio de crescimento humano (hGH) ou de camundongo (mGH) por meio de vetores retrovirais apresentaram altos níveis de expressão in vitro de até 7 μg hGH/106 células/dia ou 11 μg mGH/106 células/dia. Entretanto, quando queratinócitos secretores de mGH foram utilizados num modelo de cultura organotípica e implantados em camundongos anões e imunodeficientes (lit/scid), os níveis circulatórios mais altos deste hormônio foram obtidos após 1h do implante, seguindo-se porém uma rápida queda da secreção a níveis basais dentro de 24 h. Vetores lentivirais são derivados de vírus pertencentes à família dos retrovírus e atualmente estão entre os vetores virais mais utilizados em protocolos de terapia gênica, devido às características que possuem de se integrarem em células que estão ou não em divisão in vitro e proporcionarem a expressão do transgene por um longo tempo. Outra característica bastante importante destes vetores é o fato de possuírem uma baixa tendência para se integrarem em lugares potencialmente cancerígenos. Pretende-se agora (I) transduzir queratinócitos com vetores lentivirais e avaliar se estes são capazes de manter uma maior durabilidade e pelo menos os mesmos níveis de expressão obtidos com os queratinócitos transduzidos com vetores retrovirais; (II) administração direta de DNA plasmidial (naked DNA) utilizando os mesmos vetores lentivirais com o intuito de estabelecer uma metodologia eficiente de transferência gênica in vivo. O objetivo final deste projeto é verificarmos se o problema da perda de expressão da proteína transgênica pelos queratinócitos transduzidos é decorrente da inativação do vetor retro viral ou se é em decorrência do transporte e ou secreção de GH por estas células. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
HIGUTI, ELIZA; CECCHI, CLAUDIA R.; OLIVEIRA, NELIO A. J.; VIEIRA, DANIEL P.; JENSEN, THOMAS G.; JORGE, ALEXANDER A. L.; BARTOLINI, PAOLO; PERONI, CIBELE N. Growth Responses Following a Single Intra-Muscular hGH Plasmid Administration Compared to Daily Injections of hGH in Dwarf Mice. CURRENT GENE THERAPY, v. 12, n. 6, p. 437-443, DEC 2012. Citações Web of Science: 4.

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