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Bases moleculares e estruturais do reconhecimento de inibidores pelas proteínas fosfatases humanas CDC-25 e LMW-PTP envolvidas em câncer

Processo: 10/17544-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
Pesquisador responsável:Ronaldo Aloise Pilli
Beneficiário:Daniela Barretto Barbosa Trivella
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):11/21358-5 - Triagem de compostos orgânicos (bio)sintéticos frente a alvos biológicos contra o câncer, BE.EP.PD
Assunto(s):Neoplasias   Monoester fosfórico hidrolases   Cristalografia de proteínas   Inibidores enzimáticos

Resumo

O câncer é a segunda causa de morte não acidental no Brasil que requer gastos do sistema de saúde governamental da ordem de 1 bilhão de reais anualmente. Em muitos casos, os tratamentos e terapias anticâncer são falhos, sendo de extrema importância o desenvolvimento de novas terapias ou melhoramento das já existentes. O desenvolvimento de moduladores da atividade de proteínas superexpressas em tumores é uma das principais áreas de pesquisa nesta direção. Em particular, as proteínas fosfatases CDC-25 e LMW-PTP foram identificadas como importantes alvos para o desenvolvimento de terapias anticâncer. Estas proteínas estão envolvidas em vias de sinalização celular e são superexpressas em muitos tipos de tumores malignos. Desta forma, este projeto visa avaliar a capacidade de inibição da atividade da CDC-25 e LMW-PTP por famílias de novos compostos químicos sintetizados no âmbito do Projeto Temático "Biologia Química: novos alvos moleculares naturais e sintéticos contra o câncer. Estudos estruturais, avaliação biológica e modo de ação" (Fapesp 2009/51602-5); bem como a caracterização da interação dos inibidores identificados com as fosfatases selecionadas, através de uma abordagem bioquímica, estrutural e termodinâmica. Os resultados a serem alcançados contribuirão para o entendimento das bases moleculares da interação e seletividade dos compostos sintetizados com estas proteínas fosfatases, dando suporte ao desenho/ modificação de novas estruturas, e assim aumentando sua potência e seletividade de inibição das fosfatases investigadas. Nesta direção, a presente proposta de pesquisa irá contribuir para a implementação da ferramenta de planejamento racional de inibidores baseado na estrutura do receptor ao Projeto Temático associado. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TONETO NOVAES, LUIZ FERNANDO; AVILA, CAROLINA MARTINS; PELIZZARO-ROCHA, KARIN JULIANE; VENDRAMINI-COSTA, DEBORA BARBOSA; DIAS, MARINA PEREIRA; BARBOSA TRIVELLA, DANIELA BARRETO; DE CARVALHO, JOAO ERNESTO; FERREIRA-HALDER, CARMEN VERISSIMA; PILLI, RONALDO ALOISE. (-)-Tarchonanthuslactone: Design of New Analogues, Evaluation of their Antiproliferative Activity on Cancer Cell Lines, and Preliminary Mechanistic Studies. CHEMMEDCHEM, v. 10, n. 10, p. 1687-1699, OCT 2015. Citações Web of Science: 5.
FONSECA, EMANUELLA M. B.; TRIVELLA, DANIELA B. B.; SCORSATO, VALERIA; DIAS, MARIANA P.; BAZZO, NATALIA L.; MANDAPATI, KISHORE R.; DE OLIVEIRA, FABIO L.; FERREIRA-HALDER, CARMEN V.; PILLI, RONALDO A.; MIRANDA, PAULO C. M. L.; APARICIO, RICARDO. Crystal structures of the apo form and a complex of human LMW-PTP with a phosphonic acid provide new evidence of a secondary site potentially related to the anchorage of natural substrates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 23, n. 15, p. 4462-4471, AUG 1 2015. Citações Web of Science: 4.
CARNEIRO, VANIA M. T.; TRIVELLA, DANIELA B. B.; SCORSATO, VALERIA; BERALDO, VIVIANE L.; DIAS, MARIANA P.; SOBREIRA, TIAGO J. P.; APARICIO, RICARDO; PILLI, RONALDO A. Is RK-682 a promiscuous enzyme inhibitor? Synthesis and in vitro evaluation of protein tyrosine phosphatase inhibition of racemic RK-682 and analogues. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 97, p. 42-54, JUN 5 2015. Citações Web of Science: 4.

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