Consequencias in vivo da inibicao farmacologica da enzima acido graxo sintase sobre proteinas do ciclo celular em melanoma murino derivado de linhagem b16-f10.

• Processo: 10/52635-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de abril de 2011
• Vigência (Término): 31 de janeiro de 2014
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Odontologia
• Pesquisador responsável: Karina Gottardello Zecchin
• Beneficiário: Rose Mara Ortega
• Instituição Sede: Faculdade de Odontologia de Piracicaba (FOP). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Piracicaba , SP, Brasil
• Assunto(s): Melanoma Ciclinas Ciclo celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cdk | Ciclinas | Ciclo Celular | Enzima Acido Graxo Sintase | Melanoma

Resumo

Ácido graxo sintase (FASN - fatty acid synthase, EC 2.3.1.85) é a enzima metabólica responsável pela síntese endógena do ácido graxo saturado palmitato, a partir dos precursores acetil-CoA e malonil-CoA. Diversos estudos mostram que, em contraste com a maioria das células normais, FASN é altamente expressa em vários tipos de neoplasias malignas humanas, tais como as de próstata, mama e melanoma sendo que, em alguns destes tumores, a alta expressão de FASN está associada a um pior prognóstico. Recentemente demonstramos que, in vitro, a inibição específica da atividade de FASN em linhagem celular de melanoma murino, B16-F10 (i) induz a via intrínseca da apoptose, com liberação de citocromo c e ativação de caspase-3 (Zecchin et al., 2010), (ii) reduz significativamente a proliferação celular através do aumento dos níveis de p21WAF1/Cip1 e de p27Kip1 co-imunoprecipitada com cdk2, acompanhados de redução de cdk2 e Skp2, e (iii) altera a composição dos ácidos graxos livres presentes nas mitocôndrias das células B16-F10 (Zecchin et al., 2011). No entanto, não há relatos na literatura sobre os efeitos antiproliferativos da inibição de FASN in vivo. Desse modo, os principais objetivos deste trabalho são (1) analisar e comparar os efeitos in vivo e in vitro da inibição de FASN com C75 sobre os níveis de diversas proteínas envolvidas na transição das fases G0/G1 para S do ciclo celular, (2) verificar, in vivo, os níveis de apoptose e de proliferação das células de melanoma B16-F10 em camundongos tratados com C75, (3) verificar, in vitro, a especificidade da ação antiproliferativa de cerulenina e C75 através do silenciamento de FASN com RNA de interferência (RNAi) e posteriores western blottings para proteínas do ciclo celular, e (4) avaliar, in vivo, os efeitos da inibição de FASN com C75 sobre a formação e o tamanho de tumores subcutâneos de células B16-F10. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

AGOSTINI, MICHELLE; ALMEIDA, LUCIANA Y.; BASTOS, DEBORA C.; ORTEGA, ROSE M.; MOREIRA, FERNANDA S.; SEGUIN, FABIANA; ZECCHIN, KARINA G.; RAPOSO, HELENA F.; OLIVEIRA, HELENA C. F.; AMOEDO, NIVEA D.; et al. The Fatty Acid Synthase Inhibitor Orlistat Reduces the Growth and Metastasis of Orthotopic Tongue Oral Squamous Cell Carcinomas. MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, v. 13, n. 3, p. 585-595, MAR 2014. (10/52635-1, 08/55548-2, 12/25160-8, 08/57471-7, 10/51090-1, 10/50946-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

ORTEGA, Rose Mara. Análise dos mecanismos antiproliferativos decorrentes da inibição farmacológica da enzima ácido graxo sintase em células de melanoma murino B16-F10: resultados in vitro e in vivo. 2014. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba Piracicaba, SP.