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Estudos da estrutura de mutantes da SHP2

Processo: 11/01538-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2011
Vigência (Término): 30 de abril de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Kleber Gomes Franchini
Beneficiário:Talita Miguel Marin
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:06/54878-3 - Patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíacas: mecanismos ativados por estimulo mecânico, AP.TEM
Assunto(s):Cardiomegalia   Biofísica

Resumo

Mutações germinativas no gene da Shp2 causam a Síndrome de Noonan (NS) e a Síndrome de LEOPARD (LS),desordens genéticas que incluem defeitos cardíacos e aumento da propensão ao câncer, em seu quadro de manifestações clínicas. Mostramos anteriormente, que a Shp2 se associa e regula negativamente a atividade da FAK em cardiomiócitos, além interagir diretamente com essa in vitro. Vimos que a modulação da atividade da FAK pela Shp2 é crítica para sinalização hipertrófica de cardiomiócitos. Em outro estudo, mostramos que em modelos animais knockin que mimetizam a NS e a LS, a Shp2 é encontrada hiper e hipoativa, respectivamente, e os níveis de atividade da FAK inversos aos da Shp2. Vimos que no animal com NS, os cardiomiócitos eram menores e, que nos com LS,eram hipertrofiados.Vários trabalhos do nosso grupo apontam a FAK como um sinalizador crítico no processo de hipertrofia cardíaca.A FAK e a Shp2 têm sido descritas como proteínas chaves na sinalização do coração em desenvolvimento e adulto. Porém, a interação e os mecanismos de regulação da FAK pela Shp2 são desconhecidos. Dada a importância da Shp2 e da FAK na sinalização e na fisiopatogenia de doenças cardíacas, síndromes genéticas e câncer, consideramos relevante a caracterização da interação entre Shp2 selvagem e portadora de mutações patogênicas (NS e LS) e a FAK. Por outro lado, os dados disponíveis indicam que as mutações NS e LS induzem à uma conformação estrutural "basal-aberta", na molécula da Shp2. Todavia, essa hipótese é baseada em modelagens computacionais, feitas à partir da estrutura cristalográfica da Shp2 Selvagem. No presente estudo pretendemos avaliar o impacto das mutações da Shp2 associadas à NS e LS na estrutura protéica.

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