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Expressão da proteína antioxidante tiorredoxina (trx) e da proteína que interage com a tiorredoxina (txnip): efeitos na regulação da expressão de micro-rnas relacionados à produção de insulina em linhagens de células beta

Processo: 11/02982-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2011
Vigência (Término): 30 de abril de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Hugo Pequeno Monteiro
Beneficiário:Adriano Sartori
Instituição-sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Diabetes mellitus   Transdução de sinais   Estresse oxidativo   Óxido nítrico

Resumo

O estudo do papel do metilglioxal em diabetes tem despertado o interesse de muitos pesquisadores, pois se trata de um potente agente eletrofílico modificador de proteínas e DNA. A citotoxidade do metilglioxal é principalmente atribuída à formação de AGEs (advanced glycation end-products), que são fragmentos estáveis oriundos de proteínas que reagiram com o metilglioxal. Recentemente o estudo de micro-RNAs (miRNAs), pequenos transcriptos com ~ 22 nucleotídeos que funcionam como reguladores anti-senso de mRNAs, ativando ou inibindo o processo de tradução, tem gerado imenso interesse, principalmente na oncologia. Alguns trabalhos descrevem os miRNAs como reguladores do processo de secreção de insulina em células beta. O silenciamento destes miRNAs proporciona uma maior susceptibilidade aos efeitos de estreptozotocina, um conhecido agente indutor de diabetes que promove o estresse oxidativo e assim leva a destruição de células beta pancreáticas. Deve-se salientar que se encontra bem estabelecido que nestas células a rede de proteção antioxidante intracelular é reconhecidamente pouco eficaz. Mais ainda, a literatura é escassa no que tange a associações entre os estresses oxidativo e nitrosativo, a rede de proteção antioxidante intracelular e microRNAs. Assim, nossa proposta de pesquisa tem por objetivo principal identificar em linhagens de células beta (MIN-6) miRNAs superexpressos ou silenciados por metilglioxal e/ou AGEs e associá-los à ativação e/ou inibição da rede de proteção antioxidante intracelular, representada nesta proposta pelas proteínas Tiorredoxina (TRX) e pela sua inibidora direta, a Proteína que Interage com a Tiorredoxina (Thioredoxin-Interacting Protein - TXNIP). Nestas condições, as conseqüências na produção de insulina também serão avaliadas.