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Ação das neurotrofinas na atividade antinociceptiva do sistema monoaminérgico: integrando neurogênese e mecanismos de dor neuropática

Processo: 06/01661-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de novembro de 2006
Vigência (Término): 31 de outubro de 2007
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia
Pesquisador responsável:Guilherme de Araújo Lucas
Beneficiário:Flaviane Nubia Cadetti
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:06/00479-0 - Ação das neurotrofinas na atividade antinociceptiva do sistema monoaminérgico: integrando neurogênese e mecanismos de dor neuropática, AP.R
Assunto(s):Neurofisiologia   Neurogênese   Dor neuropática   Dor crônica   Fator neurotrófico derivado do encéfalo   Fatores de crescimento neural   Receptor trkB   Modelo experimental   Modelos animais

Resumo

A dor neuropática é uma síndrome crônica incurável que ocorre pela lesão do sistema nervoso e caracteriza-se por alodínia, hiperalgesia, ativação espontânea de nociceptores e expansão da área hipersensibilizada. As dificuldades no seu tratamento originam-se, principalmente, na reorganização morfo-funcional de diversos sistemas neurotransmissores que, reduzindo a atividade inibitória e aumentando os eventos excitatórios nos neurônios sensoriais, resultam em um quadro de dor persistente. Estudos, in vitro, indicam que a inibição da transmissão sináptica mediada por monoaminas pode ser fortemente influenciada pela atividade do receptor TrkB para neurotrofinas, sugerindo uma comunicação funcional entre receptores da família tirosina-quinase e receptores que se acoplam à proteína-G. Este projeto visa compreender, em um modelo experimental de dor neuropática, os mecanismos de interação entre a atividade do receptor TrkB e o efeito antinociceptivo mediado por serotonina e noradrenalina. Os objetivos centrais deste projeto incluem: (a) o estado de fosforilação, em neurônios da coluna dorsal da medula espinal, das tirosinas 490 (sítio de ligação da proteína Shc), 674/675 (sítio de autofosforilação), 785 (sítio de ligação de PLC) do receptor TrkB após lesão de nervo periférico e o efeito do uso crônico (21 dias) de inibidores da recaptação de serotonina/noradrenalina sobre o estado de fosforilação do receptor TrkB. (b) caracterizar o efeito do uso crônico de inibidores da recaptação de serotonina/noradrenalina sobre o estado de fosforilação de Shc, Akt1,2, MAPK, PLC; e CREB na coluna dorsal da medula espinal de camundongos com redução da atividade do receptor TrkB (BDNF+/- e TrkB.T1), submetidos a lesão crônica de nervo periférico. (c) investigar, in vivo, a ação de BDNF (em camundongos BDNF+/- e TrkB.T1) sobre o efeito antinociceptivo mediado pelo uso crônico de inibidores da recaptação de serotonina/noradrenalina em camundongos com alodínia e hiperalgesia induzidas por lesão parcial de nervo periférico. (d) investigar a ocorrência de neurogênese em populações neuronais associadas ao sistema nociceptivo após lesão crônica de nervo periférico e o envolvimento de BDNF, agonista endógeno de TrkB, na formação e sobrevivência dessas células. (e) investigar a ação do uso crônico de inibidores da recaptação de serotonina/noradrenalina na formação e sobrevivência de novos neurônios e a possibilidade dessas células recém-formadas de participarem dos mecanismos de antinocicepção após lesão de nervo periférico. Este projeto combinará instrumentos únicos de genética, métodos de biologia celular e molecular com paradigmas farmacológicos e comportamentais a fim de investigar novos mecanismos neurobiológicos que contribuam para o entendimento da fisiopatologia da dor crônica de origem neuropática e possibilitem o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes no tratamento de condições tão debilitantes.