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Avaliação do potencial antitumoral de peptídeos baseados em sequências hipervariáveis de CDRs de imunoglobulinas e detecção de seus alvos e vias de ação em células tumorais

Processo: 11/50303-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de junho de 2011
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luiz Rodolpho Raja Gabaglia Travassos
Beneficiário:Carlos Rogerio de Figueiredo
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:10/51423-0 - Peptídeos bioativos e peptidases: atividades biológicas e imunobiológicas em doenças infecciosas e no câncer, AP.TEM
Assunto(s):Antineoplásicos   Células tumorais   Melanoma   Imunoglobulinas   Peptídeos

Resumo

O Melanoma Maligno é o câncer de maior letalidade entre os cânceres de pele primários. É derivado de melanócitos, que são células originárias da crista neural e migram para a pele, trato uveal, meninges e mucosas. Atualmente, a detecção precoce e a excisão são o tratamento mais eficaz para Melanoma Maligno Cutâneo. Porém, na fase metastática, o melanoma é amplamente resistente às terapias existentes, com uma taxa de sobrevivência média de sete a oito meses, sendo que a taxa de sobrevivência de cinco anos é de 6% dos pacientes. Como ferramenta terapêutica, peptídeos têm sido utilizados principalmente para mediar reações imunológicas através da apresentação por antígenos de histocompatibilidade e respostas com efetores T-CD4+ e T-CD8+ contra o tumor. Diretamente, peptídeos podem competir com o sítio de ligação de diversas macromoléculas. Pequenos peptídeos sintéticos correspondentes a seqüências de regiões determinantes de complementariedade de imunoglobulinas (CDRs) podem exercer atividades antimicrobianas, antivirais e antitumorais independentemente da especificidade do anticorpo de origem. Estes peptídeos, devido a sua grande diversidade, podem apresentar algumas propriedades similares aos peptídeos da imunidade inata (defensinas, catelicidinas, histatinas), com especificidade e afinidade para diversos alvos, e baixa toxicidade sistêmica. Eles são menores que anticorpos monoclonais (Mabs) e tem maior penetrabilidade, podendo agir diretamente em células tumorais inibindo o crescimento ou promovendo citotoxicidade por apoptose. Os principais objetivos deste trabalho são estudar a atividade antitumoral dos peptídeos derivados de sequências de CDRs hipervariáveis e conservadas em famílias de imunoglobulinas distintas, in vitro e in vivo contra linhagens de melanoma e um painel de outras células tumorais humanas e definir os mecanismos de interferência, morte celular induzida por estes peptídeos, alvos celulares, especificidade e vias de ação na célula tumoral abordando fenótipos de crescimento, migração, invasão e metástase. Especial ênfase será dada ao modelo de desenvolvimento singênico do melanoma murino B16F10 subclone Nex2. (AU)