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Caracterização do papel da célula de Schwann no processo de neurodegeneração do neurônio motor na Esclerose Lateral Amiotrófica no modelo animal transgênico e no nervo periférico de pacientes: estudo in vitro

Processo: 10/20467-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de junho de 2011
Vigência (Término): 31 de agosto de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Gerson Chadi
Beneficiário:Chrystian Junqueira Alves
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neurologia   Degeneração neural   Neurônios motores   Esclerose amiotrófica lateral   Células de Schwann   Nervos periféricos   Modelos animais

Resumo

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e de evolução rápida, caracterizada pela perda seletiva dos neurônios motores superiores e inferiores, levando à fraqueza, atrofia muscular, paralisia e morte em 3-5 anos. Componente hereditário aparece em 10% dos casos, dos quais 20% são mutações no gene da superóxido dismutase 1 (SOD1), sendo os demais classificados como forma esporádica. O modelo experimental mais utilizado é o camundongo transgênico que carrega a SOD1 humana mutante (G93A). Os mecanismos celulares responsáveis pela morte do neurônio motor ainda são pouco conhecidos e, consequentemente, não existe um tratamento eficaz para os pacientes com ELA. Estudos recentes demonstraram que as células gliais centrais possuem um papel importante no processo neurodegenerativo, entretanto os mecanismos moleculares subjacentes carecem de esclarecimentos. O fato de a denervação periférica ser o evento inicial predominante na ELA abriu a possibilidade a que as células de Schwann, na periferia, possam também participar da fisiopatologia da doença. Este estudo propõe-se a avaliar a natureza molecular da influência destas células obtidas de camundongos transgênicos SOD1G93A na fase pré-sintomática e do nervo periférico de pacientes com ELA esporádica de evolução recente. A toxicidade neurônio-glial será avaliada em sistemas de co-culturas célula de Schwann/neurônio motor, estes obtidos da medula espinal do animal neonato. Experimentos envolvendo a realização de microarranjos de DNA (microarray) e validações pelo PCR em tempo real nos nervos do modelo animal e pacientes serão realizadas em outro subprojeto sob responsabilidade de um aluno de doutorado do laboratório, possibilitarão a eleição de 20 moléculas candidatas. A expressão gênica destas moléculas será estudada, também por PCR em tempo real, nas células de Schwann especificamente marcadas e microdissecadas a laser, uma a uma, dos nervos (subprojeto paralelo) e também nas células de Schwann cultivadas. Após esta etapa, 5 moléculas serão eleitas para avaliação da sua presença e quantidade nos meios condicionados dos sistemas de culturas pelo método do ELISA sanduíche. Ao final, a possível influencia tóxica das células de Schwann aos neurônios motores na ELA e os mecanismos moleculares implicados terão sido esclarecidos, abrindo a possibilidade da análise da reversão do fenótipo (neuroproteção) em nossos futuros projetos envolvendo RNA de interferência e proposição de alvos terapêuticos eficazes ao controle da progressão ou mesmo reversão da doença. (AU)

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

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