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Planejamento de Inibidores de Diguanilato Ciclases Envolvidas na Formação de Biofilmes Bacterianos

Processo: 10/19109-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2011
Vigência (Término): 02 de julho de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Marcos Vicente de Albuquerque Salles Navarro
Beneficiário:Helton José Wiggers
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/13238-0 - Estudos estruturais e funcionais de proteínas envolvidas em vias de sinalização celular mediadas por c-di-GMP, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):13/23163-2 - Busca por inibidores das enzimas bacterianas diguanilato e diadenilato ciclases baseado em fragmentos moleculares através de cristalografia de proteínas, BE.EP.PD
Assunto(s):Inibidores enzimáticos   Biologia estrutural   Cinética enzimática   Modelagem molecular   Enzimologia

Resumo

Dependendo dos estímulos ambientais, as bactérias que normalmente vivem em uma forma planctônica passam a aderir-se a uma superfície formando comunidades celulares, os chamados biofilmes. Apesar da complexidade e do envolvimento de vários sistemas bacterianos, hoje se sabe que o nível intracelular de uma pequena molécula sinalizadora (c-di-GMP) controla essa transição fenotípica, sendo que alta concentração de c-di-GMP geralmente está relacionada com a formação dos biofilmes. Essas comunidades bacterianas são altamente resistentes a tratamentos convencionais com antibióticos e representam o fenótipo predominante na maioria das infecções crônicas, resultando em graves problemas médicos. O c-di-GMP é sintetizado a partir de duas moléculas de GTP por enzimas diguanilato ciclases (DGC) da família GGDEF, que por este motivo representam alvos potenciais para desenvolvimento de novas terapias que interfiram no processo de formação de biofilmes. Neste projeto é proposta a aplicação de métodos computacionais para a identificação de ligantes de enzimas diguanilato ciclases, avaliação do processo de reconhecimento molecular dos compostos identificados através de métodos cinéticos, termodinâmicos e caracterização estrutural. Nesse sentido, duas DGC já caracterizadas (WspR de Pseudomonas aeruginosa, YdeH Escherichia coli) e duas enzimas ainda não estudadas de Xantomonas axonopodis (XAC2482 e XAC0614) serão clonadas e submetidas aos testes cinéticos e estudos estruturais com os inibidores identificados. Espera-se que análises das interações entre os compostos selecionados e as DGCs forneçam a base para o desenvolvimento de inibidores específicos dessa família de enzimas e permitam uma maior compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos na sinalização por c-di-GMP.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
WIGGERS, HELTON J.; CRUSCA, EDSON; SILVA, EVERTON E. D.; CHELESKI, JULIANA; TORRES, NAIARA U.; NAVARRO, MARCOS V. A. S. Identification of Anti-Inflammatory and Anti- Hypertensive Drugs as Inhibitors of Bacterial Diguanylate Cyclases. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 29, n. 2, p. 297-309, FEB 2018. Citações Web of Science: 1.

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