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Avaliação do efeito da mitoquinona-10 (MitoQ) em tratamento combinado com o trióxido de arsênico(ATO) em modelos de câncer sólido

Processo: 11/07387-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2011
Vigência (Término): 30 de setembro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Marco Antonio Zago
Beneficiário:Guilherme Augusto Silva dos Santos
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:98/14247-6 - Center for Research on Cell-Based Therapy, AP.CEPID
Assunto(s):Neoplasias

Resumo

Uma das questões primordiais em quimioterapia do câncer é como destruir seletivamente as células cancerosas sem induzir toxicidade para as células normais. Experimentalmente, a morte seletiva de células neoplásicas é factível através de vários enfoques.Clinicamente, entretanto, níveis reduzidos de seletividade das drogas anticâncer podem causar danos à fisiologia celular, resultando em efeitos colaterais graves e, portanto, limitando a sua eficácia clínica. Para tratar o câncer avançado, com menos efeitos colaterais, os oncologistas têm desenvolvido empiricamente muitos protocolos de quimioterapia com combinação de drogas. No entanto, a maioria destes protocolos tem eficácia limitada. Como resultado, a maior parte dos tumores sólidos, se avançados, ainda não são curáveis.O trióxido de arsênico (ATO) tem sido utilizado como um agente antineoplásico na medicina tradicional chinesa por milhares de anos e recentemente, tem sido empregado com sucesso no tratamento da leucemia promielocítica aguda (LPA) onde vários relatos têm demonstrado que doses baixas de ATO podem, com toxicidade mínima, induzir a remissão completa em pacientes com recidiva de APL. O ATO pode ser usado como um agente único e induz remissões completas com apenas mielossupressão mínima.A eficácia do ATO em induzir morte celular in vitro e in vivo tem sido demonstrada em uma variedade de células de câncer, incluindo leucemia não-APL e células de linfoma, assim como tumores sólidos, como neuroblastoma e tumores originários de próstata, rim, cólon do útero e da bexiga. Maeda e col. testaram o ATO em tumores sólidos avançados, usando o câncer de próstata andrógeno-independente como modelo celular. Nesses estudos, concentrações de ATO passíveis de serem alcançadas clinicamente (menores que 2microM), inibiram o crescimento celular in vitro, porém altas concentrações foram necessárias para a indução de apoptose. A avaliação in vivo revelou que o ATO inibe o crescimento de tumores de próstata independentes de andrógeno, tanto ortotópicos quanto metastáticos. No entanto, a excelente resposta na LPA foi devido à indução de apoptose fato que justifica o uso de terapias combinadas que amplifiquem o efeito do ATO em tumores sólidos.Diversos estudos confirmam a importância do acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) na morte celular induzida por ATO. ROS é produzido como peróxido de hidrogênio, superóxido, radicais hidroxila, e óxido de nitrogênio, por meio de cadeia respiratória da mitocôndria, mesmo em tecidos saudáveis, mas eliminado pela defesa antioxidante que em tecidos normais parece ser mais eficaz.As mitocôndrias são o principal local de produção de ROS nas células e quando a produção de ROS excede a capacidade das vias de desintoxicação e reparo, danos oxidativos a proteínas, DNA e fosfolipídios ocorrem, levando a danos celulares irreversíveis e morte celular.O MitoQ10 é uma molécula desenvolvida como antioxidante mitocondrial e é composto por um cátion trifenilfosfônio (TPP), ligado a uma ubiquinona de 10 átomos de carbono. O cátion lipofílico leva ao acumulo de MitoQ10 dentro da mitocôndria, onde sua porção ubiquinona é reduzida a ubiquinol, a forma ativa antioxidante e o acúmulo e subsequente redução do MitoQ10 leva à proteção contra dano oxidativo mitocondrial, especialmente a peroxidação lipídica em diversos sistemas in vitro e in vivo. No entanto, estudos recentes têm demonstrado que o MitoQ tem ação preponderante como pró-oxidante em células de câncer de mama quando comparadas as células da glândula mamária normal e com efeito pró-apoptótico. Testes iniciais têm revelado um efeito pró-apoptótico pronunciado em células NB4 de LPA. Por ser uma droga capaz de aumentar a produção mitocondrial de ROS, é provável que o MitoQ tenha ação sinérgica com o ATO em tumores sólidos.Objetivo: avaliar se a combinação entre ATO e MitoQ é sinérgica em induzir morte celular em modelos de câncer sólido.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
THOME, CAROLINA H.; DOS SANTOS, GUILHERME A.; FERREIRA, GERMANO A.; SCHEUCHER, PRISCILA S.; IZUMI, CLARICE; LEOPOLDINO, ANDREIA M.; SIMAO, ANA MARIA; CIANCAGLINI, PIETRO; DE OLIVEIRA, KLEBER T.; CHIN, ALICE; HANASH, SAMIR M.; FALCAO, ROBERTO P.; REGO, EDUARDO M.; GREENE, LEWIS J.; FACA, VITOR M. Linker for Activation of T-cell Family Member2 (LAT2) a Lipid Raft Adaptor Protein for AKT Signaling, Is an Early Mediator of Alkylphospholipid Anti-leukemic Activity. MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, v. 11, n. 12, SI, p. 1898-1912, DEC 2012. Citações Web of Science: 15.

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