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Inflamação hepática: participação do sistema imune inato e do tecido adiposo e, caracterização farmacológica dos ligantes de receptores do tipo-Toll e do fármaco pentoxifilina

Processo: 11/00518-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2011
Vigência (Término): 31 de outubro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Alessandra Gambero
Beneficiário:Simone Coghetto Acedo Batista
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Tecido adiposo   Pentoxifilina   Obesidade   Macrófagos   Inflamação

Resumo

A esteato hepatite não-alcoólica (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) é uma doença inflamatória associada à fibrose e ao acúmulo de gordura no fígado em indivíduos que não fazem ingestão de bebidas alcoólicas. A incidência de NASH é superior a 80% na população obesa, mas o exato mecanismo envolvido no estabelecimento da patologia ainda não é conhecido. A teoria mais aceita sugere que o desenvolvimento da patologia aconteça em dois estágios, sendo o primeiro dado pelo surgimento da esteatose, decorrente do estabelecimento da resistência á insulina no tecido adiposo e aumento dos ácidos graxos livres circulantes. O segundo estágio envolveria ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio que resultaria em peroxidação lipídica e consequentemente danos nos hepatócitos, produção de substâncias pró-inflamatórias e ativação de células que contribuirão para a fibrose. A atração de células do sistema imune inato para o fígado atua como fator importante para o início e progressão da patologia. Além da população de macrófagos residentes, monócitos e neutrófilos são atraídos para o fígado contribuindo para o estabelecimento da resposta inflamatória. Monócitos também são atraídos para o tecido adiposo durante a obesidade e podem ser responsáveis pelo desbalanço observado na produção de adipocinas pró- e antiinflamatórias que contribuiriam para o estabelecimento da NASH. Embora o tecido adiposo inflamado seja considerado um importante fator no estabelecimento da NASH, outros trabalhos sugerem que a translocação de endotoxinas bacterianas, como o LPS (ligante de receptor do tipo toll), observadas principalmente em dietas ricas em carboidratos poderia também ter um papel importante no estabelecimento da NASH. Ainda, o aporte hepático de colesterol de forma inadequada pode levar ao estabelecimento da NASH mesmo na ausência de hipertrofia/inflamação do tecido adiposo. As abordagens terapêuticas para o tratamento da NASH também são deficientes e necessitam de mais estudos. Assim, este projeto objetiva avaliar o infiltrado hepático de células do sistema imune inato nos modelos experimentais de obesidade induzida por dieta hiperlipídica e NASH induzida por dieta rica em frutose, buscando a compreensão da participação destas células no estabelecimento da NASH e das alterações metabólicas sistêmicas. Objetiva também avançar na compreensão das respostas decorrentes da interação entre células do sistema imune inato com outras células hepáticas utilizando sistemas in vitro de co-cultura bem como da função desempenhada pela ativação de receptores do tipo toll. E finalmente, pretende contribuir com uma avaliação mais ampla das ações da pentoxifilina, fármaco com ações citoprotetoras e antiinflamatórias como opção terapêutica para o tratamento da NASH.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ACEDO, SIMONE COGHETTO; CARIA, CINTIA RABELO E PAIVA; FERREIRA GOTARDO, ERICA MARTINS; PEREIRA, JOSE AIRES; PEDRAZZOLI, JOSE; RIBEIRO, MARCELO LIMA; GAMBERO, ALESSANDRA. Role of pentoxifylline in non-alcoholic fatty liver disease in high-fat diet-induced obesity in mice. WORLD JOURNAL OF HEPATOLOGY, v. 7, n. 24, p. 2551-2558, OCT 28 2015. Citações Web of Science: 7.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
BATISTA, Simone Coghetto Acedo. Atuação do sistema imune inato e do tecido adiposo e, caracterização farmacológica da pentoxifilina na inflamação hepática. 2015. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas.

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