Modulação da atividade transcricional dos receptores nucleares PPAR-gama, GR e TR-alfa por mTORC1 durante e após a adipogênese

• Processo: 11/03972-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2011
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: Juliana Magdalon
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 09/15354-7 - Envolvimento do tecido adiposo no desenvolvimento da obesidade e patologias associadas: investigação dos mecanismos moleculares e busca de novas alternativas terapêuticas, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 12/20638-7 - Análise das mudanças na tradução do RNAm durante a adipogênese e sua regulação por mTORC1, BE.EP.DR
• Assunto(s): Adipogenia Serina-treonina quinases TOR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: adipogênese | mtor | PPAR-gama | Receptor dos glicocorticoides | Receptor dos hormônios tireoidianos alfa | Biologia da obesidade

Resumo

A compreensão dos mecanismos envolvidos nos processos de proliferação e diferenciação dos adipócitos é essencial para o desenvolvimento de agentes terapêuticos a fim de controlar a obesidade e doenças relacionadas. A proliferação de células progenitoras e sua diferenciação em adipócitos maduros (adipogênese) são regidas por uma rede orquestrada de fatores de transcrição e eventos epigenômicos, que modulam a expressão de diversos genes envolvidos nestes processos. Apesar da ativação da mTOR ser essencial para a proliferação celular e adipogênese, a interação desta via com os diversos receptores nucleares, correguladores e modificações epigenéticas ainda não foi investigada. Dessa forma, o presente projeto tem como objetivo geral investigar o envolvimento do complexo 1 da mTOR no controle da atividade transcricional dos receptores nucleares ativadores da proliferação peroxissomal gama (PPAR-gama), receptores dos glicocorticoides (GR) e receptores dos hormônios tireoidianos alfa (TR-alfa). Para isso, serão realizados experimentos de ganho e perda de função do complexo 1 da mTOR in vitro em células progenitoras de adipócitos isoladas da fração estroma-vascular, pré-adipócitos 3T3-L1 e fibroblastos de embrião de camundongo (MEF) e em in vivo em camundongos geneticamente modificados para ativação de mTOR específica no tecido adiposo (TSC knockout específico no tecido adiposo) alimentados com dieta obesogênica, onde serão investigados: a expressão, modificações de histonas e metilação do DNA na região promotora de genes responsivos a PPAR-gama, GR e TR-alfa, bem como, a expressão de DNA metiltransferases e correguladores e sua interação com PPAR-gama, GR e TR-alfa. Nos animais, também serão investigados processos metabólicos relacionados a captação e utilização de glicose e lipídios no tecido adiposo.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; BELCHIOR, THIAGO; NEVES, RODRIGO X.; VIEIRA-LARA, MARCEL A.; ANDRADE, MAYNARA L.; FARIAS, TALITA S.; BOLSONI-LOPES, ANDRESSA; PASCHOAL, VIVIAN A.; YAMASHITA, ALEX S.; et al. Constitutive adipocyte mTORC1 activation enhances mitochondrial activity and reduces visceral adiposity in mice. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1861, n. 5, p. 430-438, MAY 2016. (10/51906-1, 11/03972-8, 12/25317-4, 15/19530-5, 13/14203-0, 10/52191-6, 09/15354-7)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

MAGDALON, Juliana. A ativação constitutiva de mTORC1 em adipócitos aumenta a capacidade oxidativa mitocondrial e reduz a adiposidade visceral em camundongos.. 2016. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI) São Paulo.