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Modulação da atividade transcricional dos receptores nucleares PPAR-gama, GR e TR-alfa por mTORC1 durante e após a adipogênese

Processo: 11/03972-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2011
Vigência (Término): 30 de setembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:William Tadeu Lara Festuccia
Beneficiário:Juliana Magdalon
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/15354-7 - Envolvimento do tecido adiposo no desenvolvimento da obesidade e patologias associadas: investigação dos mecanismos moleculares e busca de novas alternativas terapêuticas, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):12/20638-7 - Análise das mudanças na tradução do RNAm durante a adipogênese e sua regulação por mTORC1, BE.EP.DR
Assunto(s):Adipogenia   Serina-treonina quinases TOR

Resumo

A compreensão dos mecanismos envolvidos nos processos de proliferação e diferenciação dos adipócitos é essencial para o desenvolvimento de agentes terapêuticos a fim de controlar a obesidade e doenças relacionadas. A proliferação de células progenitoras e sua diferenciação em adipócitos maduros (adipogênese) são regidas por uma rede orquestrada de fatores de transcrição e eventos epigenômicos, que modulam a expressão de diversos genes envolvidos nestes processos. Apesar da ativação da mTOR ser essencial para a proliferação celular e adipogênese, a interação desta via com os diversos receptores nucleares, correguladores e modificações epigenéticas ainda não foi investigada. Dessa forma, o presente projeto tem como objetivo geral investigar o envolvimento do complexo 1 da mTOR no controle da atividade transcricional dos receptores nucleares ativadores da proliferação peroxissomal gama (PPAR-gama), receptores dos glicocorticoides (GR) e receptores dos hormônios tireoidianos alfa (TR-alfa). Para isso, serão realizados experimentos de ganho e perda de função do complexo 1 da mTOR in vitro em células progenitoras de adipócitos isoladas da fração estroma-vascular, pré-adipócitos 3T3-L1 e fibroblastos de embrião de camundongo (MEF) e em in vivo em camundongos geneticamente modificados para ativação de mTOR específica no tecido adiposo (TSC knockout específico no tecido adiposo) alimentados com dieta obesogênica, onde serão investigados: a expressão, modificações de histonas e metilação do DNA na região promotora de genes responsivos a PPAR-gama, GR e TR-alfa, bem como, a expressão de DNA metiltransferases e correguladores e sua interação com PPAR-gama, GR e TR-alfa. Nos animais, também serão investigados processos metabólicos relacionados a captação e utilização de glicose e lipídios no tecido adiposo.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MAGDALON, JULIANA; CHIMIN, PATRICIA; BELCHIOR, THIAGO; NEVES, RODRIGO X.; VIEIRA-LARA, MARCEL A.; ANDRADE, MAYNARA L.; FARIAS, TALITA S.; BOLSONI-LOPES, ANDRESSA; PASCHOAL, VIVIAN A.; YAMASHITA, ALEX S.; KOWALTOWSKI, ALICIA J.; FESTUCCIA, WILLIAM T. Constitutive adipocyte mTORC1 activation enhances mitochondrial activity and reduces visceral adiposity in mice. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1861, n. 5, p. 430-438, MAY 2016. Citações Web of Science: 14.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
MAGDALON, Juliana. A ativação constitutiva de mTORC1 em adipócitos aumenta a capacidade oxidativa mitocondrial e reduz a adiposidade visceral em camundongos.. 2016. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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