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Identificao de genes de Reparo de DNA implicados na eficiência de quimioterápicos antineoplásicos através da ação se shRNA

Processo: 11/50484-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2011
Vigência (Término): 30 de junho de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
Pesquisador responsável:Carlos Frederico Martins Menck
Beneficiário:Rosa Estela Caseira Cabral
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/52417-7 - Respostas celulares a lesões no genoma, AP.TEM
Assunto(s):Reparo do DNA   Neoplasias   Quimioterapia

Resumo

O tratamento de câncer com quimioterapia visa impedir a replicação das células tumorais, empregando drogas capazes de bloquear bioquimicamente a síntese de DNA ou exercer efeito direto no DNA, gerando lesões capazes de inibir a transcrição e a duplicação. De maneira geral, quase todos os fármacos com atividade antitumoral, incluindo os agentes antimetabólicos, são capazes de gerar direta ou indiretamente algum tipo de alteração no DNA, produzindo um estresse genotóxico agudo capaz de disparar a apoptose. As quebras duplas de DNA estão entre as lesões mais letais porque requerem um sistema complexo de reparo e são potentes indutoras de apoptose. Essas lesões podem se formar diretamente através da ação de radicais livres gerados durante a ativação metabólica de algumas drogas com atividade antitumoral ou indiretamente, como lesões intermediárias, durante o processamento de vários outros tipos de lesões de DNA. Desta forma, a expressão de genes de reparo pode reduzir a eficiência dos tratamentos adjuvantes de neoplasias (quimioterapia e radioterapia), porque acaba eliminando ou reduzindo as lesões capazes de provocar a morte celular. A técnica de shRNA mediada por vetores lentivirais em cultivo de células tem se mostrado eficiente no silenciamento de genes e constitui uma das estratégias mais promissoras na pesquisa, auxiliando a entender as respostas de defesa de células tumorais a lesões provocadas por essas terapias, assim como no desenvolvimento e implantação de protocolos terapêuticos mais efetivos e menos tóxicos no tratamento do câncer. Este projeto visa identificar genes de reparo capazes de interferir na eficiência de quimioterápicos, utilizando, para tanto, uma plataforma de vetores lentivirais carreando genes que expressam moléculas de shRNA tendo como alvo o silenciamento dos genes FANCD2, BRCA2, IL4D51, SMCJ, XPF, MGMT e POLH envolvidos em diferentes mecanismos de reparo de DNA e vias afins, objetivando potencializar a inativação de células neoplásicas em resposta ao tratamento com agentes antitumorais utilizados no tratamento clínico de diferentes tipos de câncer. (AU)