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Estudo da expressão do genes ABCB1 e SLC22A1 e sua relação com marcadores de resposta ao mesilato de imatinibe em pacientes com leucemia mieloide crônica

Processo: 11/06253-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2011
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Elvira Maria Guerra Shinohara
Beneficiário:Douglas Vivona
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Hematologia

Resumo

A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma expansão clonal da célula progenitora hematopoética, traduzindo-se por hiperplasia mieloide, leucocitose, neutrofilia, basofilia e esplenomegalia. O cromossomo Filadélfia é característico da doença, sendo produto da translocação t(9;22) (q34;q11), resultando na fusão dos genes ABL e BCR. Esta fusão gera um gene híbrido que produz uma proteína com elevada atividade tirosinoquinase que tem um papel central da patogenia da LMC. O mesilato de imatinibe (MI) é um derivado da fenilaminopirimidina que inibe a proteína tirosino quinase ABL in vitro e in vivo. O MI interage com transportadores de membrana de efluxo, como o ATP binding cassette B1 (ABCB1, MDR1) e ATP binding cassette G2 (MXR, BCRP); e de influxo, como o Organic cation transporter 1 (hOCT1). Este estudo tem por objetivo investigar a relação da expressão gênica de ABCB1 e SLC22A1 com marcadores de resposta ao tratamento com MI, em indivíduos com LMC, e determinar os fatores de predisposição de resposta ao MI. Serão estudados 120 pacientes portadores de LMC provenientes do Hospital Brigadeiro e da Santa Casa de São Paulo. Serão constituídos dois grupos: Grupo 1 com 80 pacientes com resposta citogenética completa com a dose padrão de MI (400 mg/dia de Glivec®), por até 18 meses e, Grupo 2 com 40 pacientes sem resposta citogenética completa com a dose inicial de 400 mg/dia de Glivec® e passaram a tomar 800mg/dia de MI ou outros fármacos (inibidores de tirosinoquinase de segunda geração ou hidroxiuréia). Amostras de sangue serão obtidas para: realização do hemograma, análise citogenética de banda G e extração do RNA total. O RNA total será utilizado para avaliação do número de transcritos de BCR-ABL1 por RT-PCR e também para avaliação da expressão dos genes ABCB1 e SLC22A1 por PCR em tempo real. A resposta ao tratamento será avaliada segundo os critérios da European LeukemiaNet. Como resultado do presente trabalho espera-se contribuir para o melhor entendimento dos mecanismos que levam a variabilidade de resposta ao MI em pacientes com LMC, através da associação dos valores de expressão gênica de ABCB1 e SLC22A1 aos marcadores de resposta de tratamento, elucidando assim as possíveis causas farmacocinéticas que ainda permanecem obscuras nos pacientes que não respondem a dose padrão do MI (400 mg/dia).

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