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Epileptogênese em camundongos transgênicos modificados para super expressarem a enzima tonina no cérebro: estudo no modelo experimental de epilepsia induzido por pilocarpina

Processo: 11/08750-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2011
Vigência (Término): 31 de agosto de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Maria da Graca Naffah Mazzacoratti
Beneficiário:Telma Luciana Furtado Gouveia
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/53447-7 - Mecanismos sinápticos e não-sinápticos das epilepsias refratárias e suas implicações na busca de novas estratégias terapêuticas: uma abordagem translacional, AP.TEM
Assunto(s):Fármacos neuroprotetores   Epilepsia   Hipocampo   Pilocarpina   Sistema renina-angiotensina   Tioninas

Resumo

O sistema renina-angiotensina (SRA) periférico tem sido extensivamente estudado e diversas funções vitais são associadas a este sistema. Já o RAS cerebral somente nos últimos anos foi relacionado com doenças neurodegenerativas. Recentemente nosso grupo mostrou, pela primeira vez, a associação entre os receptores de Angiotensina II (Ang II) AT1 e AT2 e a epilepsia do lobo temporal (ELT) em humanos. Houve um aumento na expressão dos receptores AT1 e AT2 no hipocampo de pacientes com ELT associada à esclerose hipocampal, mostrando uma correlação importante entre SRA e os processos neurodegenerativos relativos à epilepsia. Dessa forma, estudar o SRA em modelos experimentais, na ausência de drogas anticonvulsivantes é de fundamental importância. Assim, esse projeto tem como proposição principal o desenvolvimento de ELT em camundongos transgênicos, modificados para superexpressarem a tonina (kalikreina 2 de rato, rKLK2, uma serino protease que converte Ang II a partir de Ang I ou diretamente a partir do angiotensinogênio). Dessa forma, são necessários maiores estudos para compreensão da função da Ang II, principal peptídeo vasoativo do SRA, na epileptogênese. Esses animais serão submetidos ao modelo experimental de epilepsia induzido pela pilocarpina, que mimetiza a ELT em humanos. Serão avaliados diversos parâmetros comportamentais tais como susceptibilidade ao estado de mal epiléptico (SE), duração do período silencioso, frequência de crises na fase crônica, o padrão de morte neuronal e o brotamento de fibras musgosas. A expressão de mediadores inflamatórios também será avaliada. Após esse estudo uma visão mais ampla da função da AngII durante a epileptogênese poderá ser avaliada e possíveis alvos terapêuticos poderão ser determinados. (AU)