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Interface entre glicosilação pós-traducional e estresse de retículo em melanomas: alvo para sensibilização de células tumorais a agentes quimioterápicos?

Processo: 11/05038-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2011
Vigência (Término): 31 de março de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Roger Chammas
Beneficiário:Luiza Helena Madia Lourenço
Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Oncologia   Glicosilação   Estresse do retículo endoplasmático   Melanoma

Resumo

O melanoma é o tipo de câncer de pele mais letal, apesar de ser o menos incidente. Em virtude de sua alta letalidade, estudos sobre células de melanoma são de fundamental importância nos dias de hoje. Assim como células tumorais em geral, células de melanoma apresentam características metabólicas diferenciadas, como, por exemplo, altos níveis de ROS e alta taxa de síntese proteica. Essas modificações no metabolismo deveriam disparar vias de resposta a estresse, como a UPR (Unfolded Protein Response), quando atingido o limiar de tolerância. De fato, estudos mostram que sinalizadores desse tipo de resposta, como GRP78 e GADD153, não são constitutivamente expressos em células de melanoma; daí células de melanoma estarem adaptadas a condições potencialmente estressantes, o que chamamos de estado pró-oxidativo; contudo, essas células são mais sensíveis a drogas indutoras de estresse de retículo. Isso sugere que as células de melanoma estejam em um equilíbrio diferenciado, mais próximas do limiar para disparo da UPR, sem que este limiar seja de fato atingido. Este estado é mantido por mecanismos de adaptação, que potencialmente envolvem o controle de alterações co- e pós-traducionais. O padrão de glicosilação em células tumorais também é sabidamente alterado, possivelmente em virtude da expressão diferenciada de enzimas da via de glicosilação, como a N-acetilgucosaminiltranferase 5 (MGAT5). Nossa hipótese é que a expressão de MGAT5 ou seu parálogo, MGAT5B sejam parte da resposta adaptativa ao estresse de retículo, e portanto serviriam como alvo para sensibilização de células de melanoma à UPR, e a inibição de sua expressão seria potencialmente útil para o tratamento combinado com agentes quimioterápicos. (AU)