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Estudo de mecanismos envolvidos na modulação da resposta de Linfócitos T contra antígenos tumorais por células dendríticas derivadas de monócitos de pacientes com câncer

Processo: 11/08905-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2011
Vigência (Término): 30 de novembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Beneficiário:Rodrigo Nalio Ramos
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/54599-5 - Células dendríticas: elementos integrados do sistema imune - enfoque aplicado, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):12/13429-2 - Viés supressor de células dendríticas no câncer: investigação em humanos e em modelo murino de possíveis mecanismos, BE.EP.DR
Assunto(s):Células dendríticas   Neoplasias   Linfócitos T

Resumo

As células dendríticas (DCs) são as mais eficientes células apresentadoras de antígenos (APCs) para iniciar, coordenar e regular a resposta imune adaptativa, através da ativação de linfócitos T naive. Entretanto as DCs apresentam grande heterogeneidade e flexibilidade funcional, participando não somente da indução de respostas imunes, como também da manutenção fisiológica da tolerância periférica, inclusive a auto-antígenos. Por outro lado, a possibilidade da geração de DCs in vitro permitiu que se desenvolvessem protocolos de imunoterapia, principalmente em pacientes com câncer. No entanto, a utilização de DCs derivadas de monócitos de pacientes com câncer parece não ser a ferramenta ideal para a utilização em ensaios clínicos de imunoterapia. A presença ou desenvolvimento de tumores parece atuar ativamente no desequilíbrio fisiológico do sistema imune, interferindo na capacidade dos monócitos desses indivíduos, e DCs deles derivadas, de estimular a resposta imune aos antígenos por elas apresentados. Em nossos resultados anteriores, DCs provenientes de monócitos de pacientes com câncer de mama apresentaram alterações significativas na expressão de moléculas co-estimuladoras e promoveram uma geração/expansão significativamente maior de células T com fenótipo e função reguladora in vitro quando comparadas às células de indivíduos saudáveis, provocando também uma ativação linfocitária deficiente e produção elevada de TGF-². Todavia, os mecanismos responsáveis por estas alterações funcionais das DCs derivadas de células das pacientes ainda não são conhecidos. Assim, a elucidação dos mecanismos responsáveis pelas alterações das DCs e por seu viés para indução de linfócitos reguladores torna-se um objetivo relevante, que, atingido, poderá permitir a correção funcional destas células e sua melhor exploração em protocolos imunoterapêuticos. Portanto, o presente projeto visa investigar possíveis mecanismos capazes de desviar a função de monócitos, células dendríticas imaturas e maduras derivadas de pacientes com câncer, para a indução de supressão da resposta de linfócitos T in vitro (em ensaios antígeno-específicos e não-específicos). Especificamente, pretende-se: - Avaliar o potencial estimulador de APCs provenientes de pacientes com câncer na indução de subpopulações de linfócitos T CD4+ (Th1, Th2, Th17 e Treg);- Investigar os mecanismos contato-independentes na indução de subpopulações de linfócitos T CD4+ através da correlação entre a produção/bloqueio de citocinas (ex. IL-10 e TGF-beta) pelas APCs e as subpopulações linfocitárias estimuladas;- Investigar os mecanismos contato-dependentes na indução de subpopulações de linfócitos T CD4+ através da correlação entre a expressão/bloqueio de moléculas de superfície (CD80, CD86, PD-L1 e PD-L2) nas APCs e as subpopulações linfocitárias estimuladas;- Avaliar a capacidade de APCs de pacientes com câncer na indução de respostas de linfócitos T contra antígenos (tumorais ou não relacionados.);

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PORCHIA, BRUNA F. M. M.; MORENO, ANA CAROLINA R.; RAMOS, RODRIGO N.; DINIZ, MARIANA O.; DE ANDRADE, LAIS HELENA T. M.; ROSA, DANIELA S.; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M.; BOSCARDIN, SILVIA B.; FERREIRA, LUIS CARLOS S. Herpes Simplex Virus Glycoprotein D Targets a Specific Dendritic Cell Subset and Improves the Performance of Vaccines to Human Papillomavirus-Associated Tumors. MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, v. 16, n. 9, p. 1922-1933, SEP 1 2017. Citações Web of Science: 2.
RAMOS, RODRIGO NALIO; DE MORAES, CRISTIANO JACOB; ZELANTE, BRUNA; BARBUTO, JOSE ALEXANDRE M. What Are the Molecules Involved in Regulatory T-Cells Induction by Dendritic Cells in Cancer?. CLINICAL & DEVELOPMENTAL IMMUNOLOGY, 2013. Citações Web of Science: 9.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
RAMOS, Rodrigo Nalio. O microambiente supressor no câncer: efeitos locais e sistêmicos em monócitos de pacientes.. 2015. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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