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Variações do número de cópias na síndrome de câncer colorretal hereditário e agregação familial

Processo: 11/09131-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2011
Vigência (Término): 31 de julho de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Anatomia Patológica e Patologia Clínica
Pesquisador responsável:Rogério Saad Hossne
Beneficiário:Eliane Roio Ferreira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FMB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
Assunto(s):Genética   Neoplasias   Biologia molecular   Mutação

Resumo

O termo Câncer Colorretal Hereditário Não Polipóide, ou HNPCC (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer), tem sido usado para denominar a clássica herança autossômica dominante ao câncer (Jass et al., 2006). Como essa predisposição se aplica a tumores de diferentes sítios primários, incluindo o câncer colorretal (CRC), o termo Síndrome de Lynch (LS) é menos restrito (Lynch et al., 1988).LS é responsável por 1% a 5% de todos os casos de CRC (Aarnio et al., 1995). De fato, acredita-se que 20% a 30% dos pacientes com CRC apresentem algum tipo de predisposição genética, mas não preenchem o critério para as síndromes típicas conhecidas. No entanto, novos casos de câncer na família do paciente ou informação suplementar de casos previamente desconhecidos podem levar a uma reclassificação que caracterize uma síndrome típica. Em outras situações, apesar da ausência de critério clínico para determinar uma característica herdada, a investigação molecular pode definir o diagnóstico de uma síndrome hereditária. Os genes principais de predisposição envolvidos são mutL homolog 1 (MLH1; localizado em 3p21), mutS homolog 2 (MSH2; 2p16), postmeiotic segregation increased 1 (PMS1; 2q31-q33), post meiotic segregation increased 2 (PMS2; 7p22), mutS homolog 6 (MSH6; 2p15) e mutL homolog 3 (MLH3) (Vasen et al., 1999; Peltomäki e Vasen, 1997). Alterações germinativas em MLH1 e MSH2 são detectadas em mais de 90% dos portadores de mutação HNPCC (de la Chapelle, 2004). Segundo o banco de dados InSIGHT), há mais de 500 mutações patogênicas diferentes, 50% relacionadas ao MLH1, 40% ao MSH2 e 10% distribuída entre os outros genes (Papp et al., 2007). A definição molecular da síndrome de Lynch requer a demonstração de um defeito herdado nos genes MMR. Assim, a mutação germinativa em pelo menos um gene de reparo pode ser detectada em mais de 80% dos indivíduos com síndrome de Lynch (Peltomäki, 2003). Recentemente, foi relatada uma grande proporção das mutações resultantes de deleções genômicas de um ou vários éxons dos genes MLH1 e MSH2. Rearranjos genômicos representam de 15% a 55% de todas as mutações patogênicas em genes MMR em pacientes com síndrome de Lynch (Gille et al., 2002; Wagner et al., 2003; Bunyan et al., 2004; Baudhuin et al., 2005; Grabowski et al., 2005; Zhang et al., 2006; Wang et al., 2006; Pistorius et al., 2007; Wijnen et al., 2008).Objetivo PrincipalInvestigar as alterações germinativas no DNA (número de cópias de seqüências de DNA) no câncer familial, como um modelo de menor complexidade e heterogeneidade do que os tumoresObjetivos específicos1. Recrutar pacientes portadores de tumores provenientes de famílias com história de agregação familiar ou câncer hereditário e parentes afetados ou não para obtenção de dados epidemiológicos e coleta de amostras (sangue periférico). Cadastrar a história familiar utilizando o software Oncotree. Obter amostras destes tumores já coletados e armazenados no banco de tumores gerenciado pelo Biobank para manipulação de ácidos nucléicos e ensaios moleculares;2. Excluir a presença de mutações dos genes hMLH1, hMLH2, hMSH1, hMSH6, PMS2, TP53,CHEK2 nos probandos que se enquadram em síndromes hereditárias clássicas utilizando técnicas de seqüenciamento. 3. Pesquisar alterações genômicas nos probandos e em pelo menos dois parentes, sendo pelo menos um portador de câncer (não necessariamente o mesmo tipo tumoral) utilizando métodos de detecção de variações no número de cópias por CGH-array com o objetivo de identifcar novos genes envolvidos na etiologia de cânceres hereditários;4.Comparar os dados epidemiológicos e moleculares (quando possível) dos centros brasileiros e latino-americanos com aqueles das coortes do MDACC, SKMCC e Heidelberg.