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Estudo dos mecanismos moleculares de regulação do complexo quinásico IKK pelas citocinas pró-inflamatórias IL-1beta e TNF-alfa em células beta pancreáticas e sua relevância na indução do fator de transcrição NF-kB

Processo: 11/03976-3
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2011
Vigência (Término): 31 de julho de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Antonio Carlos Boschiero
Beneficiário:Keli Cristina Benedicto
Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Pâncreas   Interleucina-1   Diabetes mellitus   Fator de necrose tumoral alfa   NF-kappa B
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Células Beta | diabetes mellitus | Interleucina-1 beta | NF-kB | TNF-alfa | Pâncreas Endócrino

Resumo

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) caracteriza-se pela destruição seletiva, pelo sistema imune, das células beta pancreáticas produtoras de insulina. Durante o ataque autoimune, citocinas pró-inflamatórias como interleucina (IL)-1beta, fator de necrose tumoral (TNF)-alfa e interferon (IFN)-gama contribuem para a morte de células beta pancreáticas, principalmente pela ativação do fator de transcrição NF-kB. Como NF-kB é um regulador chave na resposta celular a diversos fatores e por ter preferencialmente um efeito anti-apoptótico em outros tipos celulares, é de vital importância um melhor entendimento das características específicas que produzem seu caráter pró-apoptótico em células beta. Desse modo, um bloqueio específico poderia ser utilizado em terapias para a prevenção da destruíção das células beta após ataque imune, sem intervenção na homeostase celular. A ativação de NF-kB induzida por citocinas pró-inflamatórias em células beta difere de outros tipos celulares pela intensidade e duração. Além disso, em células beta IL-1beta leva a uma maior intensidade na ativação de NF-kB, levando a uma expressão diferencial de genes putativamente envolvidos em disfunção e morte da célula beta, comparado a TNF-alfa. Este efeito parece estar relacionado a uma intensidade maior na ativação (induzida por IL-1beta) de quinases que modulam NF-kB, como o complexo IKK (ponto importante de convergencia de sinais extracelulares para ativação deste fator de transcrição). Além desta modulação diferencial na intensidade, recentemente observamos que IL-1beta também leva a uma ativação qualitativamente diferencial de IKK em células beta, induzindo a degradação da subunidade b do complexo IKK, o que não ocorre com TNF-alfa. Nesse projeto pretendemos esclarecer quais são as características moleculares específicas da ativação das quinases IKKa e IKKb, na ativação de NF-kB por IL-1b e TNF-a, e seu efeito pró-apoptótico em células beta. Para tanto, iremos utilizar siRNA para o silenciamento de quinases e proteínas adaptadores específicas que podem ter um papel na regulação do complexo IKK em linhagens celulares produtoras de insulina e células de ilhotas dispersadas de rato e camundongo, e analisar o efeito desse silenciamento na viabilidade e função após exposição a citocinas pró-inflamatórias. Os resultados mais relevantes serão confirmados em ilhotas de rato e camundongo, para avaliar o impacto desses achados em um ambiente mais complexo, onde exista interações com diferentes tipos celulares. Os resultados obtidos no presente projeto podem provir importantes informações para o desenvolvimento de novas metodologias na intervenção genética para prevenção da destruição das células beta no DM1. (AU)

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