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Caracterização funcional da proteína cinase c beta 1 na auto-renovação

Processo: 11/10321-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2011
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Deborah Schechtman
Beneficiário:Darlene Aparecida Pena
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/16037-3 - Anticorpos conformacionais para PKCs clássicas e suas aplicações, BE.EP.DR
Assunto(s):Transdução de sinais   Fosforilação

Resumo

Células tronco embrionárias (CTE) proliferam mantendo a capacidade de se diferenciar em diversos tipos celulares (auto-renovação). Para o uso eficiente das CTEs na terapia celular é necessário conhecer os processos moleculares específicos da diferenciação e da auto-renovação das CTE. A família das serina/ treonina quinases proteínas quinases C (PKC) vem sendo apontada como importantes enzimas para os processos de proliferação e diferenciação das CTEs. Todavia, a função exata de cada isoforma dessa família composta por 10 isoenzimas ainda não está clara. Nos últimos anos nosso laboratório vem caracterizando o papel das diferentes isoenzimas das PKCs em CTE indiferenciadas. Nossos dados sugerem que dentre as PKCs expressas em CTE, formas de peso molecular menor da PKC²I são expressas no núcleo das CTE murinas e possivelmente por não conterem o pseudo-substrato, responsável pela auto-inibição da enzima são formas cataliticamente ativas da PKC²I. Além disso, estudos de fosfoproteômica indicam que a maioria dos substratos da PKC²I em CTE indiferenciadas são proteínas nucleares que regulam a transcrição de proteínas envolvidas em processos de proliferação/ diferenciação. Constatamos também que durante a diferenciação ocorre uma mudança de localização sub-celular da PKC²I que passa a ser expressa no citoplasma de várias células diferenciadas, e que algumas células diferenciadas deixam de expressar a PKC²I. Juntos, estes dados contribuem para a hipótese de que a PKC²I possa estar envolvida em processos importantes das CTE indiferenciadas, como por exemplo, a manutenção do seu estado indiferenciado. Desta forma, o presente projeto visa estudar a função da PKC²I por meio da identificação e modulação da interação da PKCbI com as suas proteínas parceiras em CTE murinas indiferenciadas, para tanto usaremos estratégias novas como por exemplo o desenvolvimento de anticorpos conformacionais específicos para a PKCbI ativa, e identificaremos proteínas que se ligam especificamente á PKCbI ativa. Esse estudo será fundamental para a elucidação das cascatas de sinalização que levam à auto-renovação das CTE. Como a auto-renovação também é um dos processos fundamentais na carcinogênese, estes resultados poderão ser utilizados posteriormente para o estudo de vias de sinalização com modelos de câncer. Conhecendo-se proteínas parceiras poderemos posteriormente regular interações proteína/ proteína específicas o que poderá ser relevante para o desenvolvimento de novas estratégias para a terapia celular com CTE bem como para o tratamento do câncer.

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE OLIVEIRA, PAULO SERGIO L.; FERRAZ, FELIPE AUGUSTO N.; PENA, DARLENE A.; PRAMIO, DIMITRIUS T.; MORAIS, FELIPE A.; SCHECHTMAN, DEBORAH. Revisiting protein kinase-substrate interactions: Toward therapeutic development. Science Signaling, v. 9, n. 420 MAR 22 2016. Citações Web of Science: 18.
PENA, DARLENE APARECIDA; DE ANDRADE, VICTOR PIANA; FERNANDES SILVA, GABRIELA AVILA; NEVES, JOSE IVANILDO; LOPES DE OLIVEIRA, PAULO SERGIO; MANSO ALVES, MARIA JULIA; DEVI, LAKSHMI A.; SCHECHTMAN, DEBORAH. Rational design and validation of an anti-protein kinase C active-state specific antibody based on conformational changes. SCIENTIFIC REPORTS, v. 6, FEB 25 2016. Citações Web of Science: 1.
DUARTE, MARIANA LEMOS; PENA, DARLENE APARECIDA; NUNES FERRAZ, FELIPE AUGUSTO; BERTI, DENISE APARECIDA; PASCHOAL SOBREIRA, TIAGO JOSE; COSTA-JUNIOR, HELIO MIRANDA; ABDEL BAQUI, MUNIRA MUHAMMAD; DISATNIK, MARIE-HELENE; XAVIER-NETO, JOSE; LOPES DE OLIVEIRA, PAULO SERGIO; SCHECHTMAN, DEBORAH. Protein folding creates structure-based, noncontiguous consensus phosphorylation motifs recognized by kinases. Science Signaling, v. 7, n. 350 NOV 4 2014. Citações Web of Science: 20.
GARAVELLO, NICOLE MILARE; PENA, DARLENE APARECIDA; CAMARGO BONATTO, JOSE MATHEUS; DUARTE, MARIANA LEMOS; COSTA-JUNIOR, HELIO MIRANDA; SCHUMACHER, ROBERT IVAN; FORTI, FABIO LUIS; SCHECHTMAN, DEBORAH. Activation of protein kinase C delta by psi delta RACK peptide promotes embryonic stem cell proliferation through ERK 1/2. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 94, p. 497-512, DEC 6 2013. Citações Web of Science: 5.

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