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Avaliação da via Wnt/{beta}-catenina em tumores adrenocorticais da criança

Processo: 11/10512-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2011
Vigência (Término): 31 de agosto de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:Sonir Roberto Rauber Antonini
Beneficiário:Letícia Ferro Leal
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):13/05337-3 - Interação entre a via Wnt canônica com os genes PRKAR1A e Pde8B no desenvolvimento e/ou progressão de tumor adrenocortical usando um modelo camundongo transgênico, BE.EP.DR
Assunto(s):Endocrinologia pediátrica   Câncer infantil   Carcinoma adrenocortical   Transformação celular neoplásica   Proteínas Wnt   beta Catenina   Metilação   Expressão gênica

Resumo

Contexto: A incidência de tumores adrenocorticais (TAC) é 10-15 vezes mais elevada em crianças das regiões Sul e Sudeste do Brasil que em outros lugares do mundo. Os mecanismos envolvidos na formação e progressão dos TAC ainda não são complemente conhecidos. A ativação da via Wnt/{beta}-catenina é frequente em TAC de pacientes adultos e geralmente decorrente de mutações no gene CTNNB1. Em estudo prévio, observamos indícios de ativação freqüente da via Wnt/{beta}-catenina em TAC pediátricos, apesar da baixa freqüência de mutações no gene CTNNB1. Observou-se também redução da expressão de genes inibidores da via Wnt, como os genes DKK3, SFRP1 e AXIN1 nestes tumores. Estes dados geraram a hipótese de que a redução da expressão destes genes inibidores pode resultar em ativação da via Wnt/{beta}-catenina nestes tumores. É possível que outros mecanismos além de mutações no gene CTNNB1 resultem em ativação da via Wnt/{beta}-catenina e participar do processo de tumorigênese adrenocortical. Objetivos: Avaliar o papel da via Wnt/{beta}-catenina no desenvolvimento de TAC da criança. Material e Métodos: Em TAC pediátricos (n=62) e linhagens celulares de córtex adrenal (Y1, H295 e culturas primárias de TAC pediátricos) avaliaremos a expressão de genes da via Wnt/{beta}-catenina por meio de qPCR, imunoistoquímica, imunocitoquímica e western blot. Em experimentos in vitro, por meio de silenciamento gênico com siRNA, analisaremos o envolvimento dos genes CTNNB1 e DKK3 na ativação da via Wnt/{beta}-catenina em TAC. Avaliaremos o padrão de metilação do gene DKK3 e sua possível associação com o padrão de expressão deste gene e a ativação desta via nestes tumores. Adicionalmente, analisaremos a interação do microRNA-449 com o gene AXIN1 e seu papel ativação da via Wnt/{beta}-catenina nos TAC por meio da hiperexpressão deste microRNA nestas linhagens celulares. Perspectivas: Os resultados deste trabalho poderão contribuir para o esclarecimento do papel da via Wnt/{beta}-catenina na tumorigênese adrenocortical.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LEAL, LETICIA F.; BUENO, ANA CAROLINA; GOMES, DEBORA C.; ABDUCH, RAFAEL; DE CASTRO, MARGARET; ANTONINI, SONIR R. Inhibition of the Tcf/beta-catenin complex increases apoptosis and impairs adrenocortical tumor cell proliferation and adrenal steroidogenesis. ONCOTARGET, v. 6, n. 40, p. 43016-43032, DEC 15 2015. Citações Web of Science: 24.

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