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Estudo funcional do fator de transcrição XBP-1s em linfócitos B humanos

Processo: 10/52674-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de março de 2011
Vigência (Término): 30 de abril de 2011
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Maristela Martins de Camargo
Beneficiário:Cauê Zortéa Fernandes Costa
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Fatores de transcrição   Diferenciação celular   Resposta a proteínas não dobradas   Imunodeficiência de variável comum   Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular   Linfócitos B

Resumo

Durante a diferenciação terminal de linfócitos B em plasmócitos, grandes quantidades de cadeias nascentes de imunoglobulinas são traduzidas e translocadas para o Retículo Endoplasmático (RE). Muitas delas não conseguem ser dobradas de maneira correta, e juntamente com sinais de diferenciação, ativam uma via de sinalização intracelular chamada de Unfolded Protein Response (UPR). A via UPR promove a expressão de chaperonas, a atenuação da tradução e a degradação de cadeias maldobradas no RE, com o objetivo de resolver o estresse do RE. Dentre seus três braços, o eixo IRE-1a/XBP-1 é o mais conservado evolutivamente. O XBP-1-é o principal fator de transcrição responsável pela indução de genes alvos da via UPR. Nosso grupo identificou um paciente (paciente P) com Imunodeficiência Comum Variável (CVID), doença cujo principal fenótipo é a hipogamaglobulinemia, que apresenta disregulação na ativação de IRE1/XBP-1. Entretanto, não foi avaliada a expressão de diversos genes alvos da via, e não sabemos se os outros braços da UPR também apresentam defeitos. Além do mais, os mecanismos moleculares de atuação do XBP-1 não são bem esclarecidos, e estudos nesse sentido são necessários pára uma melhor compreensão dos mecanismos da via UPR e da CVID. Pretendemos neste estudo avaliar a via UPR de maneira mais global no paciente P e aprofundar nossas análises nos mecanismos moleculares do fator de transcrição XBP-1. (AU)