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Contribuição do estresse oxidativo e enzimas NADPH oxidases (NOXes) para as lesões vasculares associadas ao diabetes

Processo: 11/01785-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2011
Vigência (Término): 31 de março de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
Beneficiário:Thiago Bruder Do Nascimento
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):11/22035-5 - Contribuição do estresse oxidativo e enzimas NADPH oxidases (NOXes) para as lesões vasculares associadas ao diabetes: estudo em camundongos nocautes, BE.EP.DR
Assunto(s):Biologia celular   Espécies de oxigênio reativas   Diabetes mellitus   Estresse oxidativo   NADPH oxidase

Resumo

O diabetes mellitus representa uma das mais importantes doenças crônicas não transmissíveis. A prevalência do diabetes mellitus tipo 2 aumenta rapidamente não somente nos países da América Latina, mas em todo mundo, com índices crescentes e mais significativos na população jovem. O estresse oxidativo gerado pela hiperglicemia tem papel importante no aumento do risco das complicações do diabetes, as quais incluem lesões vasculares. Como a enzima NADPH oxidase (NOX) representa elemento central nas disfunções vasculares associadas ao diabetes, a presente proposta pretende determinar o papel de isoformas específicas de NOX (NOX1 e NOX4), bem como das subunidades p47phox e NOXO1, no desenvolvimento das complicações vasculares do diabetes. Avaliaremos o potencial das NOX1/NOX4 na geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e seu papel nas lesões vasculares associadas ao diabetes. Nossa hipótese é que isoformas específicas de NOX estão diferencialmente e positivamente reguladas no tecido vascular (NOX1) de animais diabéticos, contribuindo assim para as disfunções associadas a esta patologia. Os efeitos seletivos das NOXes no tecido vascular estão relacionados à expressão diferencial das subunidades p47phox e sua isoforma NOXO1. Se nossa hipótese estiver correta estas isoformas de NOX representarão alvos ideais para geração de drogas que visam a redução das complicações do diabetes. Nosso objetivo, portanto, é determinar o papel das ROS geradas pelas NOX1 e NOX4 na vasculopatia associada ao diabetes e avaliar se esta é decorrente da expressão diferencial das subunidades p47phox e NOXO1. Para tanto, usaremos dois enfoques experimentais:1) camundongos db/db (C57BLKS/JLepr), considerado modelo de nefropatia diabética, serão cruzados com camundongos knockout para NOX1 (NOX1-/-) e NOX 4 (NOX4-/-) e as alterações vasculares serão caracterizadas. Esta parte do projeto será realizada em colaboração com o grupo da Dra. Rhian M Touyz da Universidade de Ottawa, com a qual a Profa. Rita mantém efetiva colaboração, e possivelmente pela realização de um estágio sanduiche.2) artérias mesentéricas e renais serão isoladas de camundongos diabéticos e controle. Culturas de células vasculares (muscular lisa e endotelial) destes animais serão utilzadas para determinar as vias moleculares que participam da geração de ROS mediada pelas NOXes 1 e 4.

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; CALLERA, GLAUCIA E.; MONTEZANO, AUGUSTO C.; DE CHANTEMELE, ERIC J. BELIN; TOSTES, RITA C.; TOUYZ, RHIAN M. Atorvastatin inhibits pro-inflammatory actions of aldosterone in vascular smooth muscle cells by reducing oxidative stress. Life Sciences, v. 221, p. 29-34, MAR 15 2019. Citações Web of Science: 0.
BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; CALLERA, GLAUCIA; MONTEZANO, AUGUSTO CESAR; ANTUNES, TAYZE T.; HE, YING; CAT, AURELIE NGUYEN DINH; FERREIRA, NATHANNE S.; BARRETO, PEDRO A.; OLIVON, VANIA C.; TOSTES, RITA C.; TOUYZ, RHIAN M. Renoprotective Effects of Atorvastatin in Diabetic Mice: Downregulation of RhoA and Upregulation of Akt/GSK3. PLoS One, v. 11, n. 9 SEP 20 2016. Citações Web of Science: 5.
BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; CALLERA, GLAUCIA E.; MONTEZANO, AUGUSTO C.; HE, YING; ANTUNES, TAYZE T.; CAT, AURELIE NGUYEN DINH; TOSTES, RITA C.; TOUYZ, RHIAN M. Vascular injury in diabetic db/db mice is ameliorated by atorvastatin: role of Rac1/2-sensitive Nox-dependent pathways. Clinical Science, v. 128, n. 7, p. 411-423, APR 2015. Citações Web of Science: 21.
BRUDER-NASCIMENTO, THIAGO; DA SILVA, MARCONDES A. B.; TOSTES, RITA C. The involvement of aldosterone on vascular insulin resistance: implications in obesity and type 2 diabetes. DIABETOLOGY & METABOLIC SYNDROME, v. 6, AUG 24 2014. Citações Web of Science: 15.
BRUDER-NASCIMENTO, T.; CHINNASAMY, P.; RIASCOS-BERNAL, D. F.; CAU, S. B.; CALLERA, G. E.; TOUYZ, R. M.; TOSTES, R. C.; SIBINGA, N. E. S. Angiotensin II induces Fat1 expression/activation and vascular smooth muscle cell migration via Nox1-dependent reactive oxygen species generation. JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, v. 66, p. 18-26, JAN 2014. Citações Web of Science: 35.

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