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Estudos cristalográficos da enzima diidroorotato desidrogenase de Schistosoma mansoni

Processo: 11/14269-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de outubro de 2011
Vigência (Término): 30 de setembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Maria Cristina Nonato
Beneficiário:Giovani Pinton Tomaleri
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Schistosoma mansoni   Diidroorotato desidrogenase   Cristalografia de proteínas   Cristalografia

Resumo

A esquistossomose é considerada um grave problema de saúde pública mundial. Causada pelo parasito platelminto do gênero Schistosoma, acomete pelo menos 240 milhões de pessoas, espalhadas em 74 países, prevalentemente em áreas tropicais e sub-tropicais.Das seis espécies de Schistosoma identificadas, o Schistosoma mansoni é a forma encontrada no continente americano e é responsável pela esquistossomose intestinal, caracterizada na maioria das vezes por dores abdominais, diarréia, sangramento retal e inchaço do fígado e do baço. Na tentativa de reduzir a mortalidade e morbidade, conseqüência da esquistossomose, o antiparasitário Praziquantel (Merck) tem sido a única forma de tratamento disponível para o tratamento da doença. No entanto, problemas como a não adesão ao tratamento devido aos efeitos colaterais e a possibilidade da re- infecção e até a seleção de vermes resistentes às drogas, limitam o sucesso do uso desta estratégia terapêutica. Existe uma real necessidade de desenvolvimento de novos fármacos contra a esquistossomose.Estamos interessados no momento em dar início a investigação do papel da enzima diidroorotato desidrogenase em Schistosoma mansoni (SmDHODH).e avaliar seu possível papel como alvo terapêutico contra a esquistossomose. A enzima DHODH participa da quarta etapa da via metabólica de síntese de novo de nucletídeos de pirimidina, com a função de catalisar a oxidação de L-diidroorotato a orotato.Devido à necessidade da produção de nucleotídeos para a execução de um conjunto diverso de funções importantes nas células, como, por exemplo, no metabolismo celular, atuando como transportadores de energia química e como subunidade de ácidos nucléicos (DNA e RNA), a enzima DHODH tem sido considerada alvo para o planejamento de fármacos para o tratamento de doenças antiproliferativas, inflamatórias e parasitárias.Nesta primeira etapa pretendemos estabelecer um protocolo de produção da enzima na forma heteróloga, assim como caracterizar estruturalmente a enzima SmDHODH através da aplicação de técnicas de cristalografia de raios-X. Os resultados deste trabalho fornecerão ferramentas importantes não só para a realização de ensaios de caracterização funcional, assim como as bases estruturais para a modelagem de ligantes específicos.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NONATO, M. CRISTINA; DE PADUA, RICARDO A. P.; DAVID, JULIANA S.; REIS, RENATA A. G.; TOMALERI, GIOVANI P.; PEREIRA, HUMBERTO D'MUNIZ; CALIL, FELIPE A. Structural basis for the design of selective inhibitors for Schistosoma mansoni dihydroorotate dehydrogenase. Biochimie, v. 158, p. 180-190, MAR 2019. Citações Web of Science: 3.
PADUA, RICARDO A. P.; TOMALERI, GIOVANI P.; REIS, RENATA A. G.; DAVID, JULIANA S.; SILVA, VALERIA C.; PINHEIRO, MATHEUS P.; NONATO, MARIA CRISTINA. ThermoFMN - A Thermofluor Assay Developed for Ligand-Screening as an Alternative Strategy for Drug Discovery. Journal of the Brazilian Chemical Society, v. 25, n. 10, p. 1864+, OCT 2014. Citações Web of Science: 7.

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