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Efeitos da inibição de anidrases carbônicas 9 e 12 pelo E7070 in vivo e in vitro: Implicações na progressão e na terapêutica dos glioblastomas

Processo: 11/05957-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2012
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Saúde Materno-infantil
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Scrideli
Beneficiário:Silvia Aparecida Teixeira
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/08899-5 - Efeito do silenciamento da CA12 e da ativação da do NF-kB, via TNFa, em células tronco de glioblastoma, BE.EP.PD
Assunto(s):Hipóxia tumoral   Antineoplásicos   Biologia molecular   Glioblastoma

Resumo

Glioblastoma é o mais comum e agressivo dos tumores encefálicos primários. Apesar dos avanços tecnológicos no procedimento cirúrgico, seguidos por tratamentos de radio e quimioterapia a média de sobrevida dos pacientes é de 12 a 15 meses. Este tipo de tumor exibe elevada heterogeneidade celular, com alterações genéticas complexas que refletem em alta instabilidade genômica e apresentam implacável progressão maligna, caracterizada por difusão e invasão através do cérebro, resistência aos tradicionais e aos novos alvos terapêuticos e destruição do tecido encefálico normal. Um fator importante para a progressão tumoral é a acidificação do ambiente que é promovida pelas anidrases carbônicas (CAs) 9 e 12, que direcionam para a aquisição de fenótipo metastático e de quimioresistência a drogas anticâncer. Esses processos podem ser revertidos por inibidores específicos de CAs. E7070, uma sulfonamida impermeável à membrana, é uma nova droga para o tratamento de câncer, com potente inibição destas enzimas. Exibe atividade in vitro e in vivo e impede a progressão do ciclo celular em células tumorais. Um melhor entendimento dos complexos mecanismos, moleculares e celulares, que direcionam para a progressão tumoral é importante pré-requisito para a identificação de novas e mais efetivas estratégias terapêuticas, com intuito de melhorar a sobrevida dos pacientes. Desse modo, no presente projeto propomos estudar a expressão e os efeitos in vitro da inibição da via das CAs 9/12 pelo E7070 (isoladamente ou em combinação com os tratamentos atualmente utilizados) na quimioresistência, invasão, proliferação e apoptose de linhagens celulares e células tronco SSEA-1+ submetidas à hipóxia. Dentre os genes estudados, selecionaremos um para analisar em modelo in vivo de camundongos imunodeprimidos os efeitos do E7070 na inibição da progressão tumoral e, conseqüentemente, na sobrevida.