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Estudo do papel da proteína p53 em reparo por excisão de bases em mitocôndrias de células de mamíferos

Processo: 11/13553-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2011
Vigência (Término): 31 de março de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Valter Arthur
Beneficiário:Felipe Augusto Godoy
Instituição-sede: Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (IPEN). Secretaria de Desenvolvimento Econômico (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Reparo do DNA   Genes p53   DNA mitocondrial

Resumo

Todos os organismos vivos estão constantemente expostos a uma variedade de agentes que podem causar modificações químicas e/ou estruturais no DNA, afetando processos essenciais como replicação e transcrição. Ao longo da evolução várias estratégias de reparo do DNA foram desenvolvidas para remover essas modificações, prevenindo o efeito tóxico ou mutagênico dessas lesões. Mutações no mtDNA são frequentemente observadas em inúmeras patologias, o que reflete em alterações metabólicas ou até mesmo atenuação da resposta apoptótica à terapias antineoplásicas. Para manter a integridade genômica mitocondrial, alguns mecanismos de reparo são recrutados à organela, principalmente a via de reparo por excisão de bases, BER. No núcleo, a proteína supressora de tumor p53 colabora para a manutenção da estabilidade do DNA, em parte pela estimulação direta da via BER. Em resposta a certos estímulos celulares, p53 transloca-se para a mitocôndria, onde pode desencadear uma resposta apoptótica. Entretanto, nós demonstramos anteriormente que p53 pode estimular a atividade catalítica da DNA polimerase mitocondrial, DNA polimerase gamma (pol ³), que participa da replicação e do reparo do mtDNA. O presente projeto propõe dissecar molecularmente essa interação funcional entre p53 e pol ³ durante a modulação de BER em células humanas. Para isso, propomos: I) investigar se p53 se associa fisicamente a pol ³; II) se a proteína TFAM modula o papel de p53 no reparo do DNA em mitocôndrias; e III) se a translocação de p53 para a mitocôndria é mediada por processos redox.