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Elucidação do metabolismo de complexo nitrosilo de rutênio como uma nova classe de metalo-droga: estudos in vitro e in vivo em solução aquosa e em sistema de liberação de drogas.

Processo: 11/13470-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2011
Vigência (Término): 31 de outubro de 2012
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Roberto Santana da Silva
Beneficiário:Fabiana de Souza Oliveira
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/51812-0 - Desenvolvimento de uma plataforma para o estudo do metabolismo in vivo e in vitro de produtos naturais, uma necessidade para o sistema de ensaios pré-clínicos, AP.BTA.TEM
Assunto(s):Metabolismo   Óxido nítrico   Rutênio

Resumo

O óxido nítrico (NO) é uma espécie radicalar envolvida em muitos processos biológicos. Não obstante a grande importância do NO no sistema biológico, estudos de suas propriedades farmacológicas são limitados devido a sua alta reatividade e curto tempo de meia-vida. Assim, o desenvolvimento de compostos que possam liberar NO, pode ser uma alternativa para resolver esses problemas e serem potencialmente utilizados como agentes terapêuticos. O composto nitroprussiato de sódio (NPS) é um doador clássico de NO e é utilizado em atendimentos clínicos, principalmente no tratamento da angina. Devido à estrutura química do NPS, a liberação de NO é acompanhada pela liberação de íons CN-, que pode ser tóxico para o organismo. Em decorrência desses efeitos tóxicos do NPS, alguns complexos de metalonitrosilos vêm sendo estudados como promissores doadores de NO. Entre estes, destaca-se os complexos de rutênio coordenado ao ligante nitrosil - {Ru-NO}+. Estes compostos têm sido desenvolvidos pelo grupo de pesquisa do Prof. Dr. Roberto Santana da Silva (FCFRP/USP) e mostra atividade de vasodilatação semelhante ao NPS, contudo sem o efeito tóxico que envolve a liberação de íons cianeto, além de efeito citotóxico contra certas linhagens de células cancerígenas, dado a efeito sinérgico do fragmento metálico complexo e NO. Embora estes compostos tenham se mostrado promissores como uma classe de metalo-drogas, estudos in vitro e in vivo serão necessários para uma melhor avaliação de suas propriedades, antes do desenvolvimento de um novo fármaco. Estudos de metabolismo in vitro representam o primeiro passo para determinar os possíveis metabólitos formados durante a administração desse composto. Assim, o presente projeto tem como objetivo, realizar um amplo estudo de metabolismo de complexos do tipo [Ru(N)4LNO]n+ utilizando a fração microssomal isolada de fígados de ratos, caracterizar as possíveis enzimas do CYP450 envolvidas e o efeito do composto sobre estas enzimas utilizando isoenzimas isoladas de DNA clonal e caracterizar os possíveis metabólitos formados por cromatografia liquida acoplada a espectrometria de massas. Finalmente, pretende-se realizar também um estudo preliminar de disposição cinética em ratos. O desenvolvimento deste projeto está diretamente relacionado com auxílios à pesquisa aprovados (Roberto Santana da Silva: 2010/11937-5 e Norberto Peporine Lopes 2009/51812-0) e em andamento.