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Determinação dos mecanismos celulares envolvidos na inibição da ativação de caspase-1 por Coxiella burnetii

Processo: 11/19116-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de novembro de 2011
Vigência (Término): 30 de junho de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Microbiologia - Biologia e Fisiologia dos Microorganismos
Pesquisador responsável:Dario Simões Zamboni
Beneficiário:Juliana Magro Ribeiro
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Inibição   Coxiella burnetii   Imunidade inata   Legionella pneumophila   Inflamassomos

Resumo

A resposta imune inata depende de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) para identificar a presença de microorganismos e gerar uma resposta efetiva para controle da infecção. Fazem parte dos PRRs os receptores Toll-like (TLRs, do inglês Toll-like receptors), os receptores RIG-I-like (RLRs, do inglês RigI-like receptors) e os receptores Nod-like (NLRs, do inglês Nod-like receptors). Os NLRs são responsáveis pelo reconhecimento de patógenos intracelulares, o que pode induzir a ativação de caspase-1 pela agregação de fatores envolvidos em uma plataforma molecular conhecida como inflamassoma. Coxiella burnetii, é uma bactéria intracelular Gram-negativa, responsável pela febre Q, uma pneumonia atípica que pode resultar em endocardite ou hepatite. C. burnetii é altamente adaptada a evasão das respostas imunes e subversão das funções celulares para o estabelecimento de seu vacúolo fagolisossomal. Essencial para a subversão da célula hospedeira por Coxiella é a expressão do sistema de secreção Dot/Icm, similar ao complexo homônimo de Legionella pneumophila. Diversos efetores de Coxiella são injetados no citoplasma através do Dot/Icm e devem possuir funções essenciais na subversão das funções normais das célula hospedeiras. Investigações prévias em andamento pelo nosso grupo revelaram que Coxiella é capaz de inibir a ativação de caspase-1 e secreção de IL-1b madura em resposta a um inflamassoma (independente de flagelina) induzido por L.pneumophila. Além disso, um screening de uma biblioteca de efetores de Coxiella mostrou que L. pneumophila mutantes para flaA expressando de forma adotiva o gene de Coxiella CBU1823 (que codifica uma proteína secretada pelo sistema Dot/Icm) não é capaz de ativar caspase-1 em macrófagos (ou seja, a expressão do gene CBU1823 bloqueia a ativação desse inflamassoma induzido por Legionella). Neste projeto, pretendemos investigar os mecanismos envolvidos na inibição da ativação de caspase-1 por C. burnetii e pela proteína efetora codificada por CBU1823. Acreditamos que o desenvolvimento desta proposta contribuirá para a elucidação dos processos pelos quais C. burnetii e o seu efetor CBU1823 contribuem para inibição da ativação de caspase-1 contribuindo para a compreensão dessa importante via da resposta imune.Adicionalmente, a investigação dos mecanismos pelos quais CBU1823 inibe o inflamassoma pode gerar conhecimento importante acerca de alvos relevantes para o desenvolvimento de terapêutica relacionada com diversas doenças inflamatórias reumáticas caracterizadas por ativação constitutiva de caspase-1.

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